2018年以來，腫瘤免疫研究進(jìn)一步突破。本文將圍繞陳列平教授的三篇論文，揭示新一代腫瘤免疫療法。

1、免疫正常化

2018年10月，陳列平教授團(tuán)隊(duì)在《Cell》雜志上發(fā)表了A Paradigm Shift in Cancer Immunotherapy: From Enhancement to Normalization關(guān)于“免疫正?；?rdquo;的綜述文章，腫瘤免疫正常化（Normalizing tumor immunity），在理念上改變了我們對(duì)腫瘤免疫的認(rèn)識(shí)，文章指出抗PD治療（這里包括所有目標(biāo)在于阻斷這個(gè)通路的所有方法），在原理上并不是增強(qiáng)免疫反應(yīng)，而是把病人自身應(yīng)該有的，但在腫瘤生長中被弱化的反應(yīng)帶回到常態(tài)。

文章中將免疫反應(yīng)過程比作一條有流水的通道。在這個(gè)過程中，正常的免疫反應(yīng)就是通道中正常通暢的水流。如果通道堵塞，水流受到影響，通道將無法充分排水。在這種情況下，“增強(qiáng)”策略可以解釋為增加通道的壓力，以克服排水不足，但如果通道內(nèi)壓力增加太多，就會(huì)有破壞通道的風(fēng)險(xiǎn)。反之，“正?；?rdquo;策略則會(huì)通過識(shí)別并解除阻塞以恢復(fù)正常水流，避免危及通道管壁。

 圖1  免疫增強(qiáng)與免疫正常化

2、LAG-3-FGL1通路的作用

同年12月，陳列平教授團(tuán)隊(duì)再次在《Cell》上發(fā)表了題為Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3的論文，證明了纖維介素蛋白1(Fibrinogen-like protein 1, FGL1)是LAG-3的一個(gè)重要的功能性配體，并揭示了該LAG-3-FGL1通路在腫瘤免疫中的作用。

淋巴細(xì)胞活化基因3 (LAG-3)是一種主要存在于活化T細(xì)胞上的轉(zhuǎn)基因膜蛋白，其主要作用是作為一種表達(dá)抑制信號(hào)的受體。纖維蛋白原樣蛋白1 (FGL1)是一種肝臟分泌的蛋白質(zhì)，可以抑制抗原特異性T細(xì)胞活化。

圖2  FGL1作為LAG-3的功能性配體可以抑制T細(xì)胞活化

FGL1-LAG-3相互作用是獨(dú)立于B7-H1-PD-1通路的另一條腫瘤免疫逃逸通路，阻斷這條通路能和抗PD-1治療起到協(xié)同作用。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)并證明了FGL1-LAG-3是腫瘤免疫逃逸的一條新通路，且可作為腫瘤免疫治療的潛在靶點(diǎn)。

3、腫瘤治療的靶點(diǎn)

2019年3月，陳列平教授團(tuán)隊(duì)在Nature Medicine上發(fā)表題為Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy的論文，鑒定并證明了Siglec-15是一種免疫抑制分子，可作為正?；庖咧委煹臐撛诎悬c(diǎn)。

圖3  TCAA篩選結(jié)果示意圖

Siglec-15是一個(gè)唾液酸結(jié)合型免疫球蛋白樣凝集素家族基因，編碼一個(gè)非常短的胞外結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域包含一個(gè)免疫球蛋白可變區(qū)和一個(gè)2型恒定區(qū)。

該團(tuán)隊(duì)通過一個(gè)高通量功能篩選系統(tǒng)（Genome-scale T cell activity array, TCAA）鑒定了該分子。Siglec-15除了在健康的骨髓細(xì)胞中表達(dá)外，在多種人類腫瘤細(xì)胞和腫瘤侵犯的骨髓細(xì)胞中廣泛高表達(dá)，且其表達(dá)是與B7-H1互斥的。

Siglec-15在多種正常的免疫細(xì)胞中不表達(dá)或低表達(dá)，但在巨噬細(xì)胞中可見表達(dá)，且能被巨噬細(xì)胞集落刺激因子所誘導(dǎo)，是一種巨噬細(xì)胞相關(guān)的免疫抑制分子，同時(shí)Siglec-15又能為IFN-γ所調(diào)節(jié)，這可能是它與B7-H1表達(dá)互相排斥的部分原因。重要的是Siglec-15能在體內(nèi)外抑制抗原特異性T細(xì)胞的活性。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，基因敲除或抗體封閉Siglec-15后的轉(zhuǎn)基因小鼠模型所荷載的移植瘤生長明顯受抑制，腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤免疫反應(yīng)明顯增強(qiáng)。Siglec-15特異性的單抗α-S15單獨(dú)使用即有抗腫瘤作用，當(dāng)與anti-PD-L1聯(lián)合時(shí)效果明顯增加。Anti-Siglec-15與已有的治療手段相比，具有一些明顯的優(yōu)勢(shì)，比如Siglec-15在正常組織上表達(dá)極少，正常組織可能不會(huì)受到Anti-Siglec-15療法的影響，安全性預(yù)期良好。同時(shí)腫瘤細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞可見表達(dá)，具有較高的選擇性，甚至可能成為腫瘤微環(huán)境選擇性治療的靶點(diǎn)。

寫在結(jié)尾的話：

在陳列平教授團(tuán)隊(duì)的兩篇研究論文中,均使用到PerkinElmer的放射性試劑和檢測(cè)儀器對(duì)T細(xì)胞的功能進(jìn)行研究, PerkinElmer為人類健康貢獻(xiàn)自己的力量。如果您對(duì)我們的解決方案感興趣可以留言給我們。

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