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改寫經(jīng)典—清華大學(xué)科學(xué)家揭示胰島素信號通路中調(diào)控糖原合成新機(jī)制
2019年9月24日，清華大學(xué)李蓬課題組在Cell Reports上發(fā)表了題為“The protein phosphatase 1 complex is a direct target of AKT linking insulin signaling to hepatic glycogen deposition”的研究論文，報道了PP1復(fù)合物作為營養(yǎng)感知器，獨立于GSK3介導(dǎo)胰島素刺激下肝臟糖原合成的調(diào)節(jié)機(jī)制。
胰島素是機(jī)體調(diào)節(jié)血糖吸收、促進(jìn)合成代謝(anabolic metabolism)關(guān)鍵的激素，可以促進(jìn)糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成。糖原和脂肪可被用于能量貯存；糖原是先被機(jī)體利用的能量儲備：比如在運動時，肌肉糖原可以作為快速的能量來源，供肌肉細(xì)胞產(chǎn)生ATP；而肝臟中糖原負(fù)責(zé)在饑餓或能量缺乏時補(bǔ)充血糖，使之維持穩(wěn)定濃度。但是糖原代謝里一個長期懸而未決的問題，胰島素是如何激活糖原合成的？甚至在新版(第七版)的Lehninger生化教科書中，也只是指出需要一個“insulin-sensitive protein kinase”，但不知其身份。雖然胰島素-AKT可以通過抑制激酶GSK3、降低糖原合成酶GS磷酸化來促進(jìn)糖原合成，但是這條調(diào)節(jié)通路的作用非常有限，因為GSK3的磷酸化位點突變后不影響糖原合成。并且，GSK3調(diào)控糖原合成是通過雙抑制作用而起作用，目前我們的認(rèn)識里還缺乏一種主動糖原合成調(diào)控的機(jī)制。雖然已知胰島素還通過激活磷酸酶PP1，進(jìn)而調(diào)節(jié)多個關(guān)鍵糖原代謝酶，然而由于對phosphatase調(diào)節(jié)研究的困難，領(lǐng)域內(nèi)只能猜測卻難以發(fā)現(xiàn)這個調(diào)節(jié)PP1磷酸酶的“insulin-sensitive protein kinase”。
PP1(protein phosphatase1)對糖代謝具有重要作用，參與調(diào)節(jié)多個糖原代謝酶活性，包括GS、GP和GPK。PP1全酶由一個催化亞基(PP1c)和一個調(diào)節(jié)亞基(PPP1R)組成。已知PPP1R3家族作為特殊的一類調(diào)節(jié)亞基可以把PP1靶向到糖原代謝過程，該家族包括7個成員，PPP1R3a-g。盡管一些研究表明PPP1R3成員參與調(diào)節(jié)肝臟糖原合成和積累，但是具體的機(jī)制究竟是如何呢?
針對這個問題，李蓬團(tuán)隊首先通過生物信息學(xué)分析磷酸化蛋白組數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)，找到了10個候選蛋白，可能是AKT新的磷酸化底物，同時也參與調(diào)節(jié)糖脂代謝。隨后通過生化實驗鑒定出PPP1R3g是AKT一個新的直接底物，同時結(jié)合質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)S79是PPP1R3g的AKT磷酸化位點。其后，課題組發(fā)現(xiàn)在胰島素刺激下PPP1R3g可以直接被AKT磷酸化，更重要的是發(fā)現(xiàn)生理和病理條件下的胰島素信號與PPP1R3g磷酸化水平密切相關(guān)。更進(jìn)一步地，課題組發(fā)現(xiàn)在胰島素刺激下，PPP1R3g介導(dǎo)糖原合成是不依賴于經(jīng)典的GSK3途徑的。接下來，課題組通過敲除和過表達(dá)系統(tǒng)在體研究了PPP1R3g磷酸化的生理功能，發(fā)現(xiàn)PPP1R3g磷酸化可以加快葡萄糖清除和提高胰島素敏感性。在機(jī)制上，課題組發(fā)現(xiàn)PPP1R3g磷酸化可以提升與p-GS的結(jié)合，進(jìn)而加快PP1c對GS的去磷酸化。同時發(fā)現(xiàn)了PPP1R3b可作為PPP1R3g的下游，通過結(jié)合從PPP1R3g上解離下來的去磷酸化GS，刺激糖原的合成，從而實現(xiàn)對胰島素信號的傳遞。
圖1. 胰島素-AKT調(diào)控PPP1R3G磷酸化促進(jìn)糖原合成的新機(jī)制
本研究回答了本領(lǐng)域近30年一直未回答的問題，為新版的生物化學(xué)書籍完善提供重要的一筆(圖2)。
圖2. 經(jīng)典生化教科書中可修改的一筆。左圖為Lehninger Principles of Biochemistry(7th Edition)中提出的位置激酶，右圖則是該研究提供的改寫
該論文中，糖原合成酶和糖原磷酸化酶活性的研究均采用放射性方法，利用放射性標(biāo)記的葡萄糖作為底物，通過檢測放射性活度來計算酶的活性。珀金埃爾默提供了從試劑、耗材到檢測儀器的完整解決方案，助力中國科學(xué)家取得更大成就。
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