手機(jī)版
化工儀器網(wǎng)手機(jī)版
化工儀器網(wǎng)小程序
官方微信
掃碼關(guān)注視頻號(hào)
《PNAS》AlphaFold2助力揭示細(xì)胞質(zhì)量控制的關(guān)鍵蛋白復(fù)合物
摘要：任何一個(gè)試圖把床單整理整齊的人都會(huì)告訴你:折疊是很難的。
任何一個(gè)試圖把床單整理整齊的人都會(huì)告訴你:折疊是很難的。如果你洗衣服的方式不對(duì)，結(jié)果可能是一堆皺巴巴的、皺巴巴的織物，但是當(dāng)大約7000種具有折紙般的復(fù)雜性、調(diào)節(jié)基本細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)折疊失敗時(shí)，結(jié)果可能導(dǎo)致從肺氣腫、囊性纖維化到阿爾茨海默病等多種嚴(yán)重疾病中的一種。幸運(yùn)的是，我們的身體有一個(gè)質(zhì)量控制系統(tǒng)，可以識(shí)別錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，并將它們標(biāo)記為額外的折疊工作或破壞，但是，這個(gè)質(zhì)量控制過(guò)程究竟是如何起作用的，我們還不完(空)全清楚。馬薩諸塞大學(xué)阿姆赫斯特分校(University of Massachusetts Amherst)的研究人員發(fā)現(xiàn)了所有行為發(fā)生的“熱點(diǎn)”，在我們對(duì)這種質(zhì)量控制系統(tǒng)如何工作的理解上取得了重大飛躍。這項(xiàng)研究最近發(fā)表在《PNAS》上。
DNA可能是生命的主要藍(lán)圖，但它是由蛋白質(zhì)組成的。雖然它們中的許多結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，但在細(xì)胞的分泌途徑中必須產(chǎn)生大約7000種蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)要么分散在整個(gè)細(xì)胞中，要么分泌到細(xì)胞外空間，以執(zhí)行它們的基本功能。
這個(gè)故事始于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)——負(fù)責(zé)正確構(gòu)建數(shù)千種不同蛋白質(zhì)的細(xì)胞蛋白質(zhì)工廠——并涉及兩個(gè)主要參與者:一種被稱(chēng)為UGGT的酶和伙伴蛋白Sep15。
資深作者Daniel Hebert(麻省大學(xué)阿姆赫斯特分校生物化學(xué)和分子生物學(xué)教授)和Lila Gierasch(麻省大學(xué)阿姆赫斯特分校生物化學(xué)和分子生物學(xué)和化學(xué)杰出教授)以及合著者Kevin Guay(麻省大學(xué)阿姆赫斯特分校分子細(xì)胞生物學(xué)項(xiàng)目的研究生)在之前的研究中表明，UGGT通過(guò)讀取碳水化合物標(biāo)簽(稱(chēng)為N-聚糖)起到了“看門(mén)人”的作用。嵌入到蛋白質(zhì)中以確定蛋白質(zhì)是否正確折疊。
“但還有別的東西在起作用，”主要作者Rob Williams說(shuō)，他是Hebert和Gierasch實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員?！坝幸环N獨(dú)(空)特的蛋白質(zhì)叫做‘硒蛋白’，它含有稀有元素硒。在我們體內(nèi)大約20,000種不同的蛋白質(zhì)中，只有25種是硒蛋白。UGGT的伙伴Sep15是一種硒蛋白。Sep15總是與UGGT聯(lián)系在一起。但直到現(xiàn)在，沒(méi)有人知道它在那里做什么?！?/div>
Williams和他的合著者利用一種名為AlphaFold2的人工智能模型預(yù)測(cè)，Sep15蛋白形成了一個(gè)復(fù)雜的螺旋形狀，看起來(lái)有點(diǎn)像接球手的手套，而這個(gè)手套與UGGT酶上的互補(bǔ)位點(diǎn)完(空)美匹配。SEP15和UGGT結(jié)合的特定位點(diǎn)也是UGGT讀取N-聚糖編碼的地方，該編碼告訴它蛋白質(zhì)是否正確折疊。
“基本上，”Hebert說(shuō)，“我們已經(jīng)找到了所有活動(dòng)發(fā)生的熱點(diǎn)，Sep15是關(guān)鍵?！?/div>
ER中的專(zhuān)門(mén)質(zhì)量控制系統(tǒng)監(jiān)督糖蛋白成熟
ER中的專(zhuān)門(mén)質(zhì)量控制系統(tǒng)監(jiān)督糖蛋白成熟
為了驗(yàn)證他們的AlphaFold2生成的預(yù)測(cè)，研究小組設(shè)計(jì)了一個(gè)實(shí)驗(yàn)，使用重組DNA重組UGGT來(lái)中斷其與Sep15的結(jié)合，并且，修飾后的UGGT確實(shí)未能與Sep15形成復(fù)合物。
那么，Sep15到底在做什么呢?“有兩種可能性，我們都在跟進(jìn)，”Hebert說(shuō)?！耙词荢ep15給了錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)一個(gè)糾正其形狀的機(jī)會(huì)，要么是標(biāo)記了該蛋白質(zhì)的破壞。”
“我們正在研究的蛋白質(zhì)的復(fù)雜性允許更高形式的生命發(fā)揮作用，”Gierasch說(shuō)，“但這些蛋白質(zhì)的復(fù)雜性也意味著它們更容易發(fā)生錯(cuò)誤折疊錯(cuò)誤，如果質(zhì)量控制過(guò)程失敗，錯(cuò)誤折疊錯(cuò)誤可能會(huì)造成災(zāi)難性的后果?！?/div>
盡管仍有大量的基礎(chǔ)研究要做，但該團(tuán)隊(duì)的研究為針對(duì)Sep15/UGGT界面的新型藥物治療奠定了基礎(chǔ)。“這是一個(gè)尚未開(kāi)發(fā)的制藥領(lǐng)域，”Hebert說(shuō)，“Williams的研究將我們推向了最終治療的正確方向。”
這項(xiàng)研究得到了美國(guó)國(guó)家普通醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所的支持，并得到了馬薩諸塞大學(xué)阿默斯特應(yīng)用生命科學(xué)研究所儀器的支持。
參考資料
[1] Insights into the interaction between UGGT, the gatekeeper of folding in the ER, and its partner, the selenoprotein SEP15
相關(guān)產(chǎn)品
免責(zé)聲明
- 凡本網(wǎng)注明“來(lái)源：化工儀器網(wǎng)”的所有作品，均為浙江興旺寶明通網(wǎng)絡(luò)有限公司-化工儀器網(wǎng)合法擁有版權(quán)或有權(quán)使用的作品，未經(jīng)本網(wǎng)授權(quán)不得轉(zhuǎn)載、摘編或利用其它方式使用上述作品。已經(jīng)本網(wǎng)授權(quán)使用作品的，應(yīng)在授權(quán)范圍內(nèi)使用，并注明“來(lái)源：化工儀器網(wǎng)”。違反上述聲明者，本網(wǎng)將追究其相關(guān)法律責(zé)任。
- 本網(wǎng)轉(zhuǎn)載并注明自其他來(lái)源（非化工儀器網(wǎng)）的作品，目的在于傳遞更多信息，并不代表本網(wǎng)贊同其觀點(diǎn)和對(duì)其真實(shí)性負(fù)責(zé)，不承擔(dān)此類(lèi)作品侵權(quán)行為的直接責(zé)任及連帶責(zé)任。其他媒體、網(wǎng)站或個(gè)人從本網(wǎng)轉(zhuǎn)載時(shí)，必須保留本網(wǎng)注明的作品第一來(lái)源，并自負(fù)版權(quán)等法律責(zé)任。
- 如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)等問(wèn)題，請(qǐng)?jiān)谧髌钒l(fā)表之日起一周內(nèi)與本網(wǎng)聯(lián)系，否則視為放棄相關(guān)權(quán)利。
關(guān)注我們
-
化工儀器網(wǎng)APP
-
儀器優(yōu)選APP
Copyright chem17.com All Rights Reserved 法律顧問(wèn)：浙江天冊(cè)律師事務(wù)所 賈熙明律師
-
全年征稿/資訊合作
0571-87759900
點(diǎn)我咨詢(xún) -
微信公眾號(hào)
隨時(shí)掌握行業(yè)動(dòng)態(tài)
采購(gòu)中心
采購(gòu)專(zhuān)員1對(duì)1咨詢(xún)