01、引言

自身免疫性疾病是一類異質(zhì)性強的免疫介導(dǎo)性疾病，發(fā)病機制源于細胞因子的異常表達。細胞因子是免疫系統(tǒng)的主要調(diào)節(jié)因子，在免疫細胞的發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)和免疫效應(yīng)功能中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

正如一句歌詞所說：“There ain’t no good guys, there ain’t no bad guys.”，用“促炎細胞因子誘發(fā)自免疾病，而調(diào)節(jié)性細胞因子抑制自免疾病”這種觀點解釋自免疾病的潛在機制過于簡單。細胞因子通過復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)調(diào)控炎癥及炎癥反應(yīng)，并且在自免疾病的不同發(fā)展時期，細胞因子會發(fā)揮不同的作用。因此，深入理解細胞因子的調(diào)控機制，將有助于更精準地識別藥物介導(dǎo)的炎癥，并改善自免疾病的治療效果。

義翹神州擁有近千種細胞因子產(chǎn)品，涵蓋白介素、生長因子、干擾素、TNF家族因子，有科研級、GMP級供選擇。產(chǎn)品多次被高因子期刊引用，支持50余種自免疾病的科學(xué)研究，如靶向藥物開發(fā)、生物標志物研究、分子機制研究等。

02、類風濕性關(guān)節(jié)炎10個關(guān)鍵致病細胞因子

類風濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一種慢性自身免疫性疾病，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎癥并伴有劇烈疼痛，會導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和活動受限。RA是一種致殘率較高的炎癥性疾病，發(fā)病機制復(fù)雜。

細胞因子在RA的炎癥啟動及組織損傷過程中扮演關(guān)鍵角色。比如IL-6和TNF-α是RA炎癥的啟動因子，IL-17、IL-23、GM-CSF等在維持慢性炎癥和組織破壞方面起重要作用，而IL-1β、IL-18、IL-33等能夠放大局部損傷。下表匯總了RA疾病相關(guān)的10個關(guān)鍵細胞因子。

注：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ表示臨床研究進展階段。

03、IBD發(fā)病機制中的細胞因子與靶向治療

炎癥性腸?。?/span>Inflammatory bowel disease, IBD）主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D），屬于慢性、復(fù)發(fā)性的胃腸道炎癥性疾病。

腸道細胞因子網(wǎng)絡(luò)紊亂與IBD關(guān)系密切。正常生理狀態(tài)下，促炎細胞因子（如IFN-γ）促進先天免疫細胞的活化和細胞毒性，保護腸道免受病原體感染?？寡准毎蜃覫L-10和TGF-β控制Treg細胞的激活和擴增，預(yù)防腸道中的過度炎癥反應(yīng)。

在IBD發(fā)病過程中，白細胞介素導(dǎo)致腸道損傷，加劇炎癥反應(yīng)。IL-1β與TNF-α和IL-6協(xié)同作用，誘導(dǎo)IBD炎癥。在CD患者中IL-6水平升高，與臨床疾病活動、復(fù)發(fā)頻率和炎癥嚴重程度相關(guān)。在IBD患者的早期發(fā)病過程中，IL-10R亞單位基因的突變與腸道炎癥免疫反應(yīng)有關(guān)。IL-12在慢性炎癥性疾病中發(fā)揮作用。IL-23促進和影響Th17細胞反應(yīng)并促進腸道炎癥。與健康對照組相比，IBD患者的腸黏膜和固有層中IL-17、IL-23水平升高。在小鼠模型中，IL-17A和IL-17F缺陷對腸炎具有保護作用。

TNF是IBD發(fā)病機制中的促炎細胞因子，刺激急性期反應(yīng)，促進IL-1和IL-6分泌，表達水平與CD患者的臨床疾病活動性相關(guān)。TNF家族成員TL1A也被發(fā)現(xiàn)是腸道炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)，在IBD患者中水平也升高。TL1A結(jié)合DR3，促進IL-4、IL-12和IL-23的產(chǎn)生，并通過Th1、Th2和Th17細胞增加DR3的表達，促進炎癥。

IBD的免疫學(xué)發(fā)病機制（源自文獻：doi: 10.2147/JIR.S353038）

IBD免疫學(xué)分子機制不斷發(fā)展，為IBD治療提供新的策略和思路，新型抗體或抑制劑、聯(lián)合治療方案、多因子阻斷劑有望打破IBD治療瓶頸。

Risankizumab是FDA批準的第-一個用于治療中重度CD患者的選擇性IL-23p19抑制性抗體。其他靶向IL-23p19的單克隆抗體還有Guselkumab、Brazikumab、Mirikizumab，有的已獲批CD適應(yīng)癥，正在開展UC患者的臨床研究。

Olamkicept是一種選擇性靶向IL-6反式信號傳導(dǎo)的Fc融合蛋白，涉及16名IBD患者的開放標簽2a期研究中，19%的患者獲得了臨床緩解，44%的患者出現(xiàn)臨床響應(yīng)。

Spesolimab是靶向IL-36R的新型人源化抗體，已于2022年獲得FDA批準，成為首-個用于治療成人全身性膿皰型銀屑病的藥物，目前在中重度UC患者的臨床研究中具有良好的耐受性，但未達到療效終點。

04、銀屑病與免疫失調(diào)

銀屑?。?/span>Psoriasis, Ps），俗稱“牛皮癬”，屬于慢性自免疾病，主要表現(xiàn)為皮膚細胞過度增殖和免疫系統(tǒng)異常激活，導(dǎo)致皮膚上出現(xiàn)增厚、發(fā)紅、帶有鱗屑的斑塊，分為尋常型、膿皰型、紅皮病型、關(guān)節(jié)病型4種類型。

銀屑病屬于細胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)疾病，Th1、Th17、Th22等相關(guān)通路的過度激活及先天炎癥通路激活參與Ps的發(fā)生發(fā)展。TNF-α是啟動Ps下游炎癥信號的細胞因子，與IFN-γ協(xié)同作用，誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞表達趨化因子和炎癥黏附分子。IL-23是調(diào)節(jié)Th17細胞存活和致病潛力的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，促進IL-17表達。IL-17調(diào)節(jié)不同病原體的免疫反應(yīng)和組織修復(fù)過程，并通過誘導(dǎo)多種促炎細胞因子和趨化因子加劇炎癥。

Ps相關(guān)的細胞因子網(wǎng)絡(luò)及治療靶點（源自文獻：doi: 10.1007/s12016-024-08991-7）

05、細胞因子與其他免疫疾病

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）其特征是全身性炎癥和針對細胞核成分的自身抗體產(chǎn)生，導(dǎo)致組織和器官損傷。女性患病率顯著高于男性。該疾病的病因與免疫系統(tǒng)失調(diào)有關(guān)，其中多種細胞因子（如白細胞介素）在疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。IL-10與其他細胞因子的失衡可能導(dǎo)致SLE患者出現(xiàn)免疫失調(diào)和慢性炎癥。某些SLE患者體內(nèi)IL-17水平升高，可導(dǎo)致組織損傷。同樣INF-α表達升高，與疾病活動度相關(guān)。

多發(fā)性硬化癥（Multiple Sclerosis, MS）特征是免疫系統(tǒng)攻擊中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的髓鞘，引發(fā)炎癥、脫髓鞘和神經(jīng)退行性變?；颊叱１憩F(xiàn)為疲勞、運動障礙和認知功能下降等癥狀。IL-12和IL-23在MS的自身免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用，促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細胞的炎癥反應(yīng)和脫髓鞘。IL-17會導(dǎo)致多發(fā)性硬化癥中的髓鞘破壞。在MS中，促炎細胞因子（如IL-2、IL-6、IL-12和IL-17）與IL-10等抗炎細胞因子之間往往存在失衡。

1型糖尿?。═ype 1 diabetes, T1D）特征是胰腺中產(chǎn)生胰島素的β細胞被破壞，導(dǎo)致胰島素絕-對缺乏和血糖水平失調(diào)。IL-1與β細胞受損相關(guān)，是T1D進展的核心因素。IL-6刺激免疫反應(yīng)，參與β細胞的自身免疫性破壞。IL-10是研究人員重點研究的細胞因子之一。IL-17可促進炎癥反應(yīng)，并參與對β細胞的自身免疫攻擊。

干燥綜合征（Sj?gren’s syndrome, SS）由免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊唾液腺和淚腺而引起，主要影響分泌液體的腺體，導(dǎo)致干眼、口干和吞咽困難。IFN-α、IFN-γ、IL-17、IL-7、TNF-α、BAFF等是原發(fā)性干燥綜合征的主要促炎細胞因子。若與SLE、RA等自免疾病相關(guān)，則稱之為繼發(fā)性干燥綜合征。

總之，細胞因子通過復(fù)雜的互作網(wǎng)絡(luò)，調(diào)控炎癥以及免疫系統(tǒng)對炎癥的反應(yīng)。細胞因子信號傳導(dǎo)失調(diào)可能導(dǎo)致組織損傷，引發(fā)多種自身免疫性疾病。深入探索細胞因子與自免疾病間的復(fù)雜作用，有望開發(fā)更佳精準和有效的治療方案。

義翹神州自免疾病研究中的細胞因子

義翹神州擁有近千種細胞因子產(chǎn)品，涵蓋白介素、生長因子、干擾素、TNF家族因子，有科研級、GMP級供選擇。產(chǎn)品多次被高因子期刊引用，支持50余種自免疾病的科學(xué)研究，如靶向藥物開發(fā)、生物標志物研究、分子機制研究等。

免責聲明：義翹神州內(nèi)容團隊僅是分享和解讀公開的研究論文及其發(fā)現(xiàn)，專注于介紹生物醫(yī)藥研究新進展。本文僅作信息交流用，文中觀點不代表義翹神州立場。隨著對疾病機制研究的深入，新的實驗結(jié)果或結(jié)論可能會修改文中的描述，還請大家理解。

本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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2. Izabela Sieminska, Monika Pieniawska, Tomasz M Grzywa. The Immunology of Psoriasis-Current Concepts in Pathogenesis. Clin Rev Allergy Immuno. 2024, doi: 10.1007/s12016-024-08991-7

3. Quan Lu et al. Immunology of Inflammatory Bowel Disease: Molecular Mechanisms and Therapeutics. J Inflamm Res. 2022, doi: 10.2147/JIR.S353038

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