Phil Skolnick把這個(gè)現(xiàn)象稱作是“關(guān)在閣樓里的、沒(méi)人想提起的瘋子叔叔”。近日，在波士頓召開的有關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物臨床試驗(yàn)的會(huì)議上，Skolnick與一部分藥物研發(fā)人員就在討論這個(gè)“瘋子叔叔”的問(wèn)題——在藥物研發(fā)中，許多受試者在試驗(yàn)過(guò)程中，擅自停藥或者不按照藥物用法服藥。這是新藥開發(fā)中令人十分頭痛的問(wèn)題。

問(wèn)題一直困擾著藥物研發(fā)人員，也困擾著Skolnick。Skolnick是位于馬里蘭州的美國(guó)國(guó)家藥物濫用研究所（National Institute on Drug Abuse）藥物治療與醫(yī)療后果分支（Division of Pharmacotherapies and Medical Consequences）的主任。由于受試者不能遵從醫(yī)囑，按照規(guī)定的藥物用法服用藥物——這其中有可能是由于不良的副作用，或者其它什么因素——會(huì)消減試驗(yàn)藥物的實(shí)際療效，甚至掩蓋副作用的存在。“如果你是在花費(fèi)數(shù)百萬(wàn)美金的納稅人的錢”，用于藥物安全性及療效的研究，他說(shuō)，“那么，你至少應(yīng)該對(duì)這些假設(shè)進(jìn)行檢測(cè)。”

Skolnick指出，在藥物研發(fā)領(lǐng)域，一直以來(lái)的慣常做法是，盡可能招募足夠多的受試對(duì)象，從而盡可能抵消低服藥遵從率所帶來(lái)的統(tǒng)計(jì)偏差。然而，在發(fā)現(xiàn)很多研究都因?yàn)槭茉囌卟蛔襻t(yī)囑服藥而出現(xiàn)結(jié)果偏差時(shí)，一些藥物研發(fā)人員開始尋找其它的解決途徑，例如藥物示蹤技術(shù)，或者有利于提高患者依從性的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

事實(shí)上，僅僅是對(duì)問(wèn)題產(chǎn)生的范疇進(jìn)行定義都是一個(gè)挑戰(zhàn)。大部分藥物試驗(yàn)依托于受試者自我匯報(bào)服藥情況，或者隔一段時(shí)間清點(diǎn)患者服藥的數(shù)量，Skolnick說(shuō)，而這些結(jié)果很多時(shí)候都是具有誤導(dǎo)性的。例如，6年前，當(dāng)他還在DOV Pharmaceutical Inc.擔(dān)任研發(fā)人員時(shí)，正在開發(fā)一種新的抗抑郁藥物，他發(fā)現(xiàn)通過(guò)計(jì)數(shù)藥物服用數(shù)量，受試者的依從率為92%。但是，當(dāng)通過(guò)血液檢測(cè)藥物濃度時(shí)，則發(fā)現(xiàn)只有70%的受試者符合依從性的zui低要求。依從率過(guò)低會(huì)導(dǎo)致對(duì)藥物療效的判斷錯(cuò)誤。在上周由CNS臨床試驗(yàn)及方法協(xié)會(huì)（International Society for CNS Clinical Trials and Methodology, ISCTM）主辦的研討會(huì)上，許多研究人員都表示有著共同的問(wèn)題。

“受困于這個(gè)問(wèn)題十分令人懊惱，因?yàn)檫@挑戰(zhàn)了我們一直以來(lái)的工作方法，”精神學(xué)家Robert Alexander說(shuō)，他就職于阿斯利康（AstraZeneca）位于曼徹斯特的研發(fā)部門。他和同事們正在書寫一篇論文，報(bào)道在阿斯利康z(mì)ui近所進(jìn)行的8個(gè)精神病藥物研究中，發(fā)生不遵從服藥方法的比率為大約20%，這一數(shù)據(jù)是通過(guò)測(cè)定血液中藥物濃度而得到的。

但是，Skolnick指出，即便是血液或尿液檢測(cè)，也只能反映當(dāng)時(shí)的用藥情況，而不能記錄隨時(shí)間變化的藥量改變規(guī)律。為了更加準(zhǔn)確地掌握患者服藥的情況，一些研究依靠一種叫做服藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（medication event monitoring system, MEMS）的方法。該系統(tǒng)在上世紀(jì)80年代出現(xiàn)，通過(guò)在藥瓶蓋內(nèi)置一個(gè)微型芯片，對(duì)打開藥瓶的次數(shù)進(jìn)行記錄。2012年一項(xiàng)覆蓋95個(gè)臨床試驗(yàn)的綜述中顯示，根據(jù)基于MEMS的iAdherence數(shù)據(jù)庫(kù)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果來(lái)看，受試者在試驗(yàn)進(jìn)行的第100天時(shí)，已經(jīng)有20%的人*停止服藥，還有12%的人在這一天盡管仍然在服藥，但是劑量是被忽略的。

該研究還證實(shí)了一個(gè)在多項(xiàng)藥物研發(fā)中觀察到的現(xiàn)象：精神病類治療藥物的受試者依從性是zui低的。文章的主要作者Terrence Blaschke是斯坦福大學(xué)的一名臨床藥物學(xué)家，針對(duì)上述現(xiàn)象，他表示，部分原因是由于這些藥物往往具有很多副作用，此外，很多患有精神疾病的人也不愿意服藥。

精神病學(xué)家Thomas Shiovitz還指出，有些受試對(duì)象則是故意作假的。他是California Neuroscience Research Medical Group的主要研究者，并且聯(lián)席主持ISCTM研討會(huì)。受到很多突然出現(xiàn)在他的研究中的受試者的警醒，Shiovitz于2011年開始建立數(shù)據(jù)庫(kù)，記錄那些參加過(guò)他的項(xiàng)目或附近其他試驗(yàn)的人。

今年早些時(shí)候，一名前來(lái)參與精神分裂癥研究的男性被發(fā)現(xiàn)重復(fù)參與多個(gè)研究。此人在過(guò)去12個(gè)月里，至少已經(jīng)參與了七個(gè)不同的試驗(yàn)。他承認(rèn)了自己的行為，他確實(shí)參與了多個(gè)神經(jīng)分裂癥藥物的試驗(yàn)，但是只吃其中一個(gè)藥物，以便使自己的頭腦清楚一些。他通過(guò)參加這些試驗(yàn)獲得相應(yīng)的報(bào)酬，并且向每一個(gè)試驗(yàn)研究人員報(bào)告自己按照要求服用了相應(yīng)的藥物。

因此，Shiovitz強(qiáng)調(diào)在藥物研發(fā)試驗(yàn)中，對(duì)受試者進(jìn)行篩選，以便發(fā)現(xiàn)上述的行為。據(jù)他的估計(jì)，此類行為大概占到中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物試驗(yàn)受試者的5%到10%左右。而科學(xué)家在設(shè)計(jì)他們精細(xì)的實(shí)驗(yàn)時(shí)，卻往往忽略了受試者的人性，也許他們只是為了獲得報(bào)酬，或者緩解自己的癥狀，sponsors這樣總結(jié)道。獲得漂亮、有說(shuō)服力的數(shù)據(jù)可不是這些人關(guān)心的重點(diǎn)。

有些研究者試圖追蹤藥物的每一步去向，例如可以將微型芯片嵌入藥片，當(dāng)被服用時(shí)，就會(huì)向可穿戴設(shè)備發(fā)出無(wú)線信號(hào)。由Proteus Digital Health開發(fā)的此類系統(tǒng)已經(jīng)獲得FDA的批準(zhǔn)，并于本月面市。

Craig Mallinckrodt是Eli Lilly公司的一位統(tǒng)計(jì)學(xué)家，他同時(shí)也是ISCTM有關(guān)受試者依從性的研討會(huì)成員，他指出，需要注意的是，一旦被納入受試者范圍，那些不遵從醫(yī)囑的受試者不能被簡(jiǎn)單地排除在后續(xù)試驗(yàn)分析之外。該研討會(huì)計(jì)劃在2016年之前推出有關(guān)此類問(wèn)題的白皮書。如果簡(jiǎn)單地在統(tǒng)計(jì)分析中忽略這些非依從受試者，會(huì)對(duì)結(jié)果造成偏差，因?yàn)檫@些受試者本身可能是服藥后沒(méi)有療效的患者。“zui終，你會(huì)發(fā)現(xiàn)，”Mallinckrodt說(shuō)，“你能做的不過(guò)是猜測(cè)一下，如果受試者全部遵醫(yī)囑服藥了，會(huì)是怎樣的結(jié)果。”

早在2010年，一份來(lái)自National Academies’ Committee的有關(guān)National Statistics的報(bào)告，就鼓勵(lì)研究者思考如何鼓勵(lì)那些動(dòng)機(jī)單純的受試者堅(jiān)持按照要求服用藥物。例如，縮短試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間，以及采用更加簡(jiǎn)單的服藥方法可能會(huì)有所幫助。

斯坦福大學(xué)的Blaschke提出，通過(guò)與受試者更好地溝通試驗(yàn)?zāi)康?，以及按照要求服藥的重要性，可能?huì)使情況有所改善。盡管數(shù)據(jù)庫(kù)以及各種監(jiān)測(cè)方法可以幫助我們發(fā)現(xiàn)那些動(dòng)機(jī)不純的參與者，“但是，我們中的大部分人都認(rèn)為，實(shí)際存在的問(wèn)題比我們真正發(fā)現(xiàn)的要嚴(yán)重得多。”

原文檢索：

Kelly Servick. ' Nonadherence': A bitter pill for drug trials. Science 17 October 2014; DOI: 10.1126/science.346.6207.288