英文名稱：Fmoc-(R)-3-Amino-3-(2-naphthyl)-propionic acid
CAS號：511272-48-3
別名：(R)-3-((((9H-Fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)amino)-3-(naphthalen-2-yl)propanoic acid
(3R)-3-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-naphthalen-2-ylpropanoic acid
FMOC-(R)-3-AMINO-3-(2-NAPHTHYL)-PROPIONIC ACID
分子式：C28H23NO4
分子量：437.48652
結(jié)構(gòu)圖：

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度拉糖肽和阿必魯肽
作為諾和諾德糖尿病領(lǐng)域*以來的對手，眼見利拉魯肽大獲成功，禮來自然不會(huì)冷眼旁觀。對于GLP-1的脂肪酸側(cè)鏈修飾，禮來雖然早期也曾做過嘗試【6】，卻并沒有在該領(lǐng)域有所建樹，反倒是選擇的另外一條*化路線——Fc融合蛋白促成了度拉糖肽的誕生。
Fc融合蛋白技術(shù)是目前研究多、進(jìn)展  的蛋白融合技術(shù)。受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞、溶酶體降解作用是蛋白清除的重要途徑，而在血漿中，免疫球蛋白IgG相對分子質(zhì)量大于腎臟過濾閾值。并且，利用保守區(qū)Fc片段和新生兒Fc受體（FcRn）識別，通過FcRn介導(dǎo)的再循環(huán)機(jī)制，IgG可以逃避細(xì)胞內(nèi)吞后的溶酶體降解，半衰期可達(dá)2至3周【4,5】；度拉糖肽正是利用Fc片段的這一特性，通過16氨基酸接頭將氨基酸替換后的GLP-1分子連接至Fc片段的N端（附圖3），以此來延長半衰期。度拉糖肽的半衰期達(dá)到了90h，研究表明其每周注射一次的降糖效果不劣于每日注射一次利拉魯肽【9，10】。自上市以來，度拉糖肽銷售額每年都保持著高速增長，2019年針對糖尿病適應(yīng)癥已超過利拉魯肽，如果不是后面上市的索馬魯肽，禮來將在GLP-1領(lǐng)域扳回一城。
2014年FDA批準(zhǔn)了  HSA融合蛋白藥物阿必魯肽（Tanzeum®）。同利拉魯肽以及索瑪魯肽一樣，阿必魯肽也是借由HSA來實(shí)現(xiàn)*目的，不同之處在于，利拉魯肽和索瑪魯肽通過脂肪酸和HSA的結(jié)合是可逆的，GLP-1藥物分子可以脫離HSA發(fā)揮作用，而阿必魯肽則是通過基因工程手段將串聯(lián)重復(fù)的兩個(gè)GLP-1分子和HSA融合表達(dá)成為一個(gè)新的蛋白分子，這種融合的方式和度拉糖肽相似。串聯(lián)重復(fù)的目的在于使GLP-1分子N端遠(yuǎn)離HSA，以減少HSA對受體結(jié)合的干擾，另外，為了抵抗DPP-4的降解，阿必魯肽中GLP-1分子第8位丙氨酸被替換成了甘氨酸【11】。作為同年上市的兩種GLP-1周制劑，阿必魯肽的半衰期甚至長于度拉糖肽，但是由于其降糖效果不及利拉魯肽，上市后反響平平。然而，換個(gè)角度，作為  FDA批準(zhǔn)的HSA融合蛋白，阿必魯肽無疑為HSA融合蛋白藥物的研發(fā)提供了很好的范例，除原研企業(yè)GSK外，其他企業(yè)如CSL、Teva也紛紛開展了HSA融合蛋白的研究。