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“新研究發(fā)現(xiàn)將有助于科學(xué)家們更深入地了解p21蛋白結(jié)構(gòu)變化對與其他蛋白之間相互作用的影響，從而推動開發(fā)出針對癌癥、衰老及其他慢性疾病的有效治療策略，”文章的作者之一、堪薩斯州立大學(xué)生物化學(xué)系助理教授陳劍寒（Jianhan Chen，生物通音譯）對此發(fā)表評論說。

    p21zui初是作為p53的下游基因被發(fā)現(xiàn)的，之后科學(xué)家們針對其開展的大量研究數(shù)據(jù)表明p21是一種重要的細(xì)胞周期調(diào)控蛋白。它參與細(xì)胞的生長、分化、衰老及死亡過程，同時(shí)又與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)，在細(xì)胞的生理、病理過程中發(fā)揮著重要的作用。過去的研究證實(shí)p21能夠與cyclin D/cdk形成復(fù)合物使細(xì)胞周期停滯在G1期；它還可以通過C端與PCNA相互作用，阻斷PCNA活化DNA聚合酶的活性從而抑制DNA的合成，使細(xì)胞周期停滯。然而一直以來科學(xué)家們在對p21的研究中面對一個(gè)難解之題：即p21蛋白是一種固有無序蛋白（intrinsically disordered proteins），缺乏穩(wěn)定的三維空間結(jié)構(gòu)。長期以來科學(xué)家們都認(rèn)為蛋白質(zhì)折疊形成明確的空間結(jié)構(gòu)是其發(fā)揮功能的重要基礎(chǔ)。那么結(jié)構(gòu)無序的p21蛋白是如何正常發(fā)揮其功能的呢？

   “在過去很長的一段時(shí)期里，人們都認(rèn)為蛋白質(zhì)必須折疊形成相應(yīng)的空間結(jié)構(gòu)才能正常發(fā)揮功能。過去的研究結(jié)果表明穩(wěn)定的空間結(jié)構(gòu)對于蛋白質(zhì)發(fā)揮功能確實(shí)非常的重要，”陳劍寒說：“這這一研究中我們利用計(jì)算機(jī)模擬的方法分析了來自生物化學(xué)和生物物理學(xué)實(shí)驗(yàn)獲得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，對p21發(fā)揮其重要細(xì)胞周期調(diào)控作用的基礎(chǔ)提出了一些更深入的看法。”

    在這篇文章中，陳劍寒等研究人員利用核磁共振分光技術(shù)結(jié)合生物化學(xué)與細(xì)胞分析方法，證實(shí)p21蛋白的螺旋亞結(jié)構(gòu)域LH可發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，LH的結(jié)構(gòu)可變性確保了在與Cdk–cyclin復(fù)合物結(jié)合時(shí)，p21的另外兩個(gè)亞結(jié)構(gòu)域D1和D2能夠分別特異性結(jié)合在cyclin 和 Cdk亞基保守區(qū)域。研究結(jié)果表明這種適應(yīng)性折疊結(jié)合有可能對于真核生物中固有無序蛋白的多重生物功能起重要的調(diào)控作用。

   “研究p21蛋白對于我們來說無疑是一個(gè)挑戰(zhàn)的工作，因?yàn)樗幱诟叨葎討B(tài)狀態(tài)。而過去人們對于固有無序化蛋白的機(jī)械研究確實(shí)非常有限。我們知道單是利用實(shí)驗(yàn)獲得數(shù)據(jù)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，還必須通過計(jì)算機(jī)模擬來提供實(shí)驗(yàn)無法獲得的重要細(xì)節(jié)。通過緊密結(jié)合使用這兩種方法我們詳細(xì)地了解了p21結(jié)構(gòu)變化對于p21功能的影響。這也將在未來廣泛地應(yīng)用到其他固有無序蛋白的研究中去，”陳劍寒說。