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細(xì)菌何時要變異 “遺傳開關(guān)”說了算
閱讀：684 發(fā)布時間：2011-4-161881年，人類從傷寒病人身上分離到了傷寒沙門菌，并確定其為傷寒病的致病菌。后來人們又陸續(xù)分離出甲型、丙型副傷寒沙門菌等。這些“小不點(diǎn)兒”的生物是來自于共同的祖先，還是各自獨(dú)立形成的？這個問題一直深深困擾著學(xué)術(shù)界。本世紀(jì)初，英美兩國學(xué)者先后完成了對傷寒沙門菌和甲型副傷寒沙門菌的全基因組測序。
在前人基因組遺傳連鎖圖的基礎(chǔ)上，我們相繼完成了傷寒沙門菌、甲型副傷寒、丙型副傷寒等各種血清型沙門菌物理圖譜的繪制；同時比較了6株傷寒菌共有的3691個基因，建成了“種系進(jìn)化樹”，在比較基因組學(xué)學(xué)術(shù)領(lǐng)域占據(jù)了一席之地。
zui終我們發(fā)現(xiàn)，丙型副傷寒沙門菌與豬霍亂沙門菌共居于進(jìn)化樹之一端，傷寒沙門菌則位于進(jìn)化樹相反一端的“枝頭”。這說明丙型副傷寒沙門菌和傷寒沙門菌來源于不同的直系祖先，兩者在致病特性上的相似是趨同進(jìn)化的結(jié)果。
關(guān)鍵基因缺失
開啟基因突變“閘門”
從以往的研究可以看出，遺傳與變異是細(xì)菌進(jìn)化過程中一對表面上看來難以調(diào)和的事件。一方面，細(xì)菌為應(yīng)對環(huán)境壓力，促進(jìn)種群的發(fā)展和進(jìn)化，不斷獲取新的遺傳基因；另一方面，細(xì)菌本身具有各種防御和修復(fù)機(jī)制，尤其是錯配修復(fù)系統(tǒng)，嚴(yán)格限制DNA重組及點(diǎn)突變，以保持種屬特異性，維持其遺傳的穩(wěn)定。這個看似矛盾但又并行不悖的現(xiàn)象產(chǎn)生的原因，多年來一直懸而未決。
幾年前的一個意外發(fā)現(xiàn)，開啟了筆者對于這個“謎團(tuán)”的探討：在實驗室保存了數(shù)十年的一些鼠傷寒沙門菌錯配修復(fù)系統(tǒng)的mutL基因中，6堿基三拷貝串聯(lián)重復(fù)序列少了一個6堿基拷貝，我把剩余的2拷貝串聯(lián)重復(fù)序列稱為“6bpΔmutL”。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，這種“6bpΔmutL”細(xì)菌在遺傳上表現(xiàn)出高度的不穩(wěn)定性，容易發(fā)生突變，并且能自行轉(zhuǎn)變?yōu)檎５膍utL基因。另外，實驗也證實細(xì)菌的高度變異性與“6bpΔmutL”的基因型密切相關(guān)，即當(dāng)“6bpΔmutL”復(fù)原時，細(xì)菌的突變率也恢復(fù)到原始水平。
“遺傳開關(guān)”假說
或能提供抗菌新思路
根據(jù)上述發(fā)現(xiàn)，我們設(shè)想：細(xì)菌細(xì)胞也許存在某種機(jī)制，可使細(xì)菌沖破錯配修復(fù)系統(tǒng)的重重阻力而攝取到外源DNA或積累突變，以達(dá)到進(jìn)化和適應(yīng)的目的。
zui終，我們于去年發(fā)表文章正式提出了“遺傳開關(guān)”假說：細(xì)菌錯配修復(fù)系統(tǒng)的等位基因尤其是mutL等位基因的轉(zhuǎn)換，可能充當(dāng)著這樣一個“遺傳開關(guān)”的“角色”，即當(dāng)細(xì)菌處于不利于生存的環(huán)境中時，“遺傳開關(guān)”會處于“開”的狀態(tài)，錯配修復(fù)系統(tǒng)功能失活，細(xì)菌因而具有較高的突變率，也相對更能“容忍”外來有益基因的重組；而一旦細(xì)菌已適應(yīng)了當(dāng)前的生存環(huán)境或選擇壓力消失，“開關(guān)”會自發(fā)“關(guān)閉”，錯配修復(fù)系統(tǒng)恢復(fù)功能，細(xì)菌維持其遺傳的穩(wěn)定性。這一“開關(guān)”的切換，可使細(xì)菌既能zui大限度避免有害突變的積累，又能適時獲取新的遺傳特性，以應(yīng)對不斷變化的環(huán)境壓力。
不同的沙門菌有很強(qiáng)的宿主特異性，如傷寒沙門菌即使在極大濃度下都不會使小鼠致病，但小劑量卻能引起人的傷寒病。為何有如此差異，數(shù)十年來都無法證實，“遺傳開關(guān)”假說或能為此找到新的突破口。另外，若能在分子水平上操作“遺傳開關(guān)”，將有望利用環(huán)境中的有益微生物，讓人類遠(yuǎn)離有害細(xì)菌的侵襲。