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中科院上海藥物所對(duì)ＢＡＣＥ１關(guān)鍵區(qū)域ｆｌａｐ區(qū)域進(jìn)行研究

上海藥物所通過晶體學(xué)以及分子動(dòng)力學(xué)模擬對(duì)BACE1關(guān)鍵區(qū)域flap區(qū)域進(jìn)行研究

　　b-分泌酶BACE1(b-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1)是切割淀粉樣前體蛋白APP產(chǎn)生阿爾茨海默病病理特征老年斑的主要成分b-淀粉樣多肽的限速酶，是目前研究治療阿爾茨海默病藥物的重要靶標(biāo)。已有晶體結(jié)構(gòu)表明，BACE1底物結(jié)合口袋巨大且柔性較大，因而造成尋找其非肽類的小分子抑制劑十分困難。如何充分考慮底物結(jié)合口袋的柔性，對(duì)設(shè)計(jì)和改造獲得抑制劑非常重要。

　　中科院上海藥物研究所許葉春課題組成員測(cè)定了同一抑制劑與不同晶形條件下BACE1的不同復(fù)合物結(jié)構(gòu)，分析所有PDB庫中的BACE1及其與抑制劑的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，并對(duì)特定晶形條件的BACE1進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬，模擬其在結(jié)晶條件下構(gòu)象變化。研究結(jié)果表明，BACE1活性口袋周圍的三個(gè)loop柔性很大，其中flap區(qū)域（residues 67-77）的柔性zui大。影響Flap的構(gòu)象變化可以是抑制劑的特定結(jié)合模式，例如抑制劑與Flap主鏈區(qū)域之間形成氫鍵相互作用可以使得Flap采用關(guān)閉構(gòu)象，從而覆蓋在活性口袋上；而當(dāng)沒有抑制劑結(jié)合時(shí)，F(xiàn)lap可以采用關(guān)閉的構(gòu)象但在多數(shù)結(jié)構(gòu)中采用打開的構(gòu)象。不同的晶形堆積對(duì)Flap的構(gòu)象變化也有影響，例如通過分子動(dòng)力學(xué)模擬證明在P6122晶形中，晶體堆積導(dǎo)致Flap的打開構(gòu)象多于閉合構(gòu)象。

　　這項(xiàng)對(duì)BACE1的晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定、分析和分子動(dòng)力學(xué)模擬系統(tǒng)的研究揭示了BACE1口袋關(guān)鍵區(qū)域的柔性程度并分析導(dǎo)致其柔性的多種因素，為進(jìn)一步的BACE1抑制劑的設(shè)計(jì)提供了非常重要的結(jié)構(gòu)信息。

　　相關(guān)研究成果被Acta Crystallographica Section D (2012, D68, 13-15) 接受發(fā)表。