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10月份國內(nèi)學(xué)者參與發(fā)表多篇Nature文章
點(diǎn)擊次數(shù)：1363 發(fā)布時間：2012-11-12
進(jìn)入十月份，中國學(xué)者參與的多項(xiàng)研究在Nature雜志及其重要子刊上發(fā)表，其中主要包括的是水稻全基因組遺傳變異精細(xì)圖譜，利用基因修飾的單倍體胚胎干細(xì)胞獲得健康成活的轉(zhuǎn)基因哺乳動物，以及人的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1-4在大腸桿菌中的同源蛋白XylE的晶體結(jié)構(gòu)等。
首先，中科院上海生科院植物生理生態(tài)研究所國家基因研究中心韓斌課題組構(gòu)建了水稻全基因組遺傳變異精細(xì)圖譜，并進(jìn)行基因比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，水稻馴化從中國南方地區(qū)的普通野生稻開始，經(jīng)過漫長的人工選擇形成了粳稻。對馴化位點(diǎn)的鑒定和進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，分布于中國廣西的普通野生稻與栽培稻的親緣關(guān)系zui近，表明廣西很可能是zui初的馴化地點(diǎn)。
水稻馴化發(fā)生在遠(yuǎn)古時代，當(dāng)時人類活動范圍還十分局限，野生水稻的居群也存在地方適應(yīng)性，不會發(fā)生大規(guī)模“遷移”。根據(jù)栽培稻和各地野生稻的基因比較結(jié)果，大致可以推斷，人類祖先zui初使用了何地的稻種開始進(jìn)行馴化，而那個區(qū)域也極可能就是人類馴化水稻的發(fā)源地。
他們同時還發(fā)現(xiàn)，水稻中的兩大分支——粳稻和秈稻，并非同時馴化出現(xiàn)。黃學(xué)輝介紹，通過基因分析，可以大致推斷出栽培水稻的擴(kuò)散路徑：人類祖先首先在廣西的珠江流域，利用當(dāng)?shù)氐囊吧痉N，經(jīng)過漫長的人工選擇，馴化出了粳稻，隨后往北逐漸擴(kuò)散。而往南擴(kuò)散中的一支進(jìn)入了東南亞，在當(dāng)?shù)嘏c野生稻種雜交，經(jīng)歷了第二次馴化，產(chǎn)生了秈稻。
其次中國科學(xué)院動物研究所周琪研究組和趙小陽研究組合作進(jìn)行研究，實(shí)現(xiàn)了利用基因修飾的單倍體胚胎干細(xì)胞獲得健康成活的轉(zhuǎn)基因哺乳動物。
這項(xiàng)研究為靈長類等大動物的基因功能研究及疾病模型的建立開辟了一條新的道路。目前，哺乳動物中除了大鼠與小鼠的胚胎干細(xì)胞能夠作為遺傳修飾的載體外，其他物種包括靈長類動物的胚胎干細(xì)胞無法進(jìn)行生殖系傳遞，從而嚴(yán)重限制了利用這些物種建立疾病模型的工作。周琪等利用單倍體干細(xì)胞既能維持單倍性、又具有無限擴(kuò)增能力的特性，建立了利用單倍體干細(xì)胞進(jìn)行基因修飾并遺傳的技術(shù)體系。這一方法有望克服目前難以獲得能夠穩(wěn)定遺傳的非嚙齒類基因修飾動物的難題，對藥物開發(fā)、疾病發(fā)生機(jī)制等研究工作將產(chǎn)生積極的促進(jìn)作用。
同時也為研究生殖與發(fā)育的調(diào)控機(jī)制提供了模型，并提示類似技術(shù)可能對于人類致病基因的篩查和通過輔助生殖技術(shù)進(jìn)行基因修正提供新的途徑。
還有來自清華大學(xué)的顏寧研究組報道了人的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1-4在大腸桿菌中的同源蛋白XylE的晶體結(jié)構(gòu)，并且運(yùn)用生化手段對其工作機(jī)理進(jìn)行了研究。
顏寧教授領(lǐng)導(dǎo)的研究組一直將人體葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及其在各物種中同源蛋白的結(jié)構(gòu)與功能研究作為主要方向。經(jīng)過多年努力，她們首先獲得了GLUT1-4在大腸桿菌中的同源蛋白，XylE，的結(jié)構(gòu)。XylE在腸桿菌中負(fù)責(zé)將D-木糖以質(zhì)子依賴的方式同向轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞。它與人的GLUT1-4蛋白有著高達(dá)50%的序列相似性，進(jìn)化上高度保守。XylE蛋白的三維晶體結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)出典型的MFS家族折疊方式——由12個跨膜螺旋組成N端和C端兩個以假兩次軸對稱的結(jié)構(gòu)域。
與已知結(jié)構(gòu)的MFS超家族其它成員不同，XylE呈現(xiàn)出一種向細(xì)胞外側(cè)開放、部分封閉的全新構(gòu)象，并且具有一個*的由4個α螺旋組成的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。她們獲得了XylE與底物D-木糖，抑制劑D-葡萄糖，以及一種葡萄糖衍生物的三個復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，找到了與底物結(jié)合的重要氨基酸殘基，并通過生化實(shí)驗(yàn)分析，驗(yàn)證了這些殘基在底物識別與轉(zhuǎn)運(yùn)過程中起到的作用。
尤為重要的是，序列比對顯示這些殘基在GLUT1-4中*保守，從而*次揭示出GLUT1-4識別底物的分子基礎(chǔ)。利用計算機(jī)軟件同源建模，研究組搭建了人的GLUT1蛋白的三維結(jié)構(gòu)。這一結(jié)構(gòu)模型由于是以具有高度同源的XylE蛋白的晶體結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，比以往研究報道的結(jié)果（如寫入第5版Lehninger Principles of Biochemistry教科書的GLUT1跨膜模型）更為準(zhǔn)確。根據(jù)這個結(jié)構(gòu)模型，研究組進(jìn)一步研究了GLUT1-4與相關(guān)人類疾病相關(guān)的突變殘基的功能與致病機(jī)理