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免疫治療的下一個靶標(biāo):腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞?

時間:2016-11-22閱讀:2028
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大量研究表明,腫瘤可以通過一系列機(jī)制創(chuàng)造一個免疫抑制環(huán)境,而清除免疫抑制因子可以增強(qiáng)免疫系統(tǒng)抗癌活性,目前常用的免疫療法大多基于這一原理,而且已經(jīng)取得了不少令人興奮的臨床結(jié)果。迄今為止zui成功的免疫療法莫過于抑制T細(xì)胞功能抑制因子,如臨床使用的PD1、CTLA4信號通路抑制劑在黑素瘤及霍奇金氏淋巴瘤等腫瘤治療中均表現(xiàn)出了較好的療效。盡管如此,不少腫瘤對這類免疫治療仍然有耐受,難以控制病情。

腫瘤組織中的免疫抑制環(huán)境不僅由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生,還由一系列非腫瘤基質(zhì)細(xì)胞尤其是TAM產(chǎn)生,這些TAM與發(fā)揮正常功能的巨噬細(xì)胞不同,他們可以通過一系列可溶性抑制因子及膜表面抑制因子抑制效應(yīng)T細(xì)胞及自然殺傷(NK)細(xì)胞的抗癌活性。

研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾個可以將TAM逆轉(zhuǎn)為正常巨噬細(xì)胞的因子,但是其中機(jī)理并不清楚。近日一項發(fā)表在《自然》雜志的研究中,Keneda等人發(fā)現(xiàn)PI3Kγ是一個可以通過關(guān)閉TAM免疫調(diào)節(jié)活性消除TAM免疫抑制功能的分子開關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)PI3Kγ失活的巨噬細(xì)胞會高表達(dá)主要組織相容性復(fù)合物(MHC)Ⅱ類分子及如白介素12(IL-12)的炎前細(xì)胞因子,同時低表達(dá)免疫抑制分子IL-10、精氨酸酶等。在一系列腫瘤模型中,抑制TAM的PI3Kγ活性可以激活適應(yīng)性免疫、增強(qiáng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的招募及活性,從而顯著抑制癌細(xì)胞生長及轉(zhuǎn)移。

作者研究發(fā)現(xiàn)PI3Kγ可通過降低轉(zhuǎn)錄因子NF-κB(促進(jìn)抗癌免疫)的活性、提高轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ(促進(jìn)免疫抑制)的活性,達(dá)到同時抑制免疫調(diào)節(jié)性炎癥、促進(jìn)免疫抑制的功能。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)PI3Kγ誘導(dǎo)的免疫抑制功能與PD1的免疫抑制功能無重疊。

這些結(jié)果表明同時使用PI3Kγ抑制劑(靶向TAM)及T細(xì)胞免疫檢驗點抑制劑可能可以顯著增強(qiáng)免疫治療療效,在小鼠身上的實驗也驗證了這個猜想。

然而TAM除了導(dǎo)致免疫抑制外,還可以通過一系列其他機(jī)制促進(jìn)腫瘤生長及轉(zhuǎn)移,如誘導(dǎo)腫瘤向間質(zhì)組織的侵襲、向血管中泄露、促進(jìn)血管生成等,所以還需要進(jìn)一步分析PI3Kγ除了調(diào)節(jié)了免疫抑制功能之外是否還參與調(diào)節(jié)其他功能。因此該實驗中抑制PI3Kγ產(chǎn)生較好治療效果的具體原因還有待進(jìn)一步考證。

另一個很重要的問題就是在動物模型中獲得的結(jié)果是否可以轉(zhuǎn)化到臨床。由于臨床研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PI3Kγ低活性的肺癌、頭頸癌病人生存率更高,因此抑制PI3Kγ可能具有較高的臨床轉(zhuǎn)化價值。同時,藥物研發(fā)一個重要的問題就是在可發(fā)揮療效的劑量下是否會造成較嚴(yán)重的毒性。根據(jù)他們前期報道,PI3Kγ似乎在腫瘤信號下才會被激活,在正常組織中活性較低,因此抑制PI3Kγ以靶向TAM應(yīng)該不會對正常巨噬細(xì)胞造成影響。

事實上,他們的研究結(jié)果表明PI3Kγ處于信號通路的瓶頸位置,可以整合外部信號以控制免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制轉(zhuǎn)換的開關(guān)。如果在病人體內(nèi)PI3Kγ也發(fā)揮這樣的功能,那么毫無疑問PI3Kγ抑制劑與檢驗點抑制劑聯(lián)合使用將比巨噬細(xì)胞非特異性抑制劑與檢驗點抑制劑聯(lián)合使用效果更好、副作用更小。

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