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不知不覺(jué)3月份馬上接近尾聲，在即將過(guò)去的3月里Nature雜志又有哪些亮點(diǎn)研究值得學(xué)習(xí)呢？小編對(duì)此進(jìn)行了整理，與大家一起學(xué)習(xí)。

【1】Nature：重磅！科學(xué)家有望開(kāi)發(fā)出治療糖尿病和肥胖的新型藥物！

doi：10.1038/nature25773

近日，一項(xiàng)刊登在雜志Nature上的研究報(bào)告中，來(lái)自澳洲莫納斯大學(xué)的研究人員通過(guò)研究闡明了主要糖尿病和肥胖藥物靶點(diǎn)的大部分區(qū)域是如何被激活的，相關(guān)研究或?yàn)楹笃诳茖W(xué)家們開(kāi)發(fā)治療疾病的新型療法提供新的希望和思路。

文章中研究人員在名為GLP-1R的關(guān)鍵藥物靶點(diǎn)中鑒別出特殊的區(qū)域，該區(qū)域?qū)τ谔烊患に睾蜐撛诘乃幬飼?huì)產(chǎn)生不同的反應(yīng)，從而就會(huì)引發(fā)臨床前疾病模型機(jī)體出現(xiàn)差別效應(yīng)；研究者Denise Wootten說(shuō)道，相關(guān)研究就能幫助我們改變潛在的新藥來(lái)捕獲信號(hào)通路中的有益差別，從而或能更好地治療疾病。

糖尿病是一種廣泛的慢性疾病，其會(huì)誘發(fā)機(jī)體器官衰竭和死亡，該疾病在范圍內(nèi)影響著大約10%的人群，而且隨著人群肥胖率的不斷增加，糖尿病的發(fā)病率也在不斷上升，在澳大利亞，其土著居民和托雷斯海峽島居民的糖尿病發(fā)生率也很高。諸如艾塞那肽和利拉魯肽等常見(jiàn)的糖尿病藥物常常能通過(guò)GLP-1R受體，模擬受體的天然激素來(lái)發(fā)揮作用，而靶向作用GLP-1Rs的藥物常常也被批準(zhǔn)用來(lái)治療肥胖，并在臨床試驗(yàn)中用來(lái)治療神經(jīng)變性疾病，包括阿爾茲海默病和帕金森疾病等。

【2】Nature：強(qiáng)大的xCas9讓CRISPR基因編輯更加

doi：10.1038/nature26155

當(dāng)沉浸在被稱(chēng)作CRISPR的革命性基因組編輯方法所產(chǎn)生的興奮中時(shí)，你應(yīng)不會(huì)了解到以下一點(diǎn)：正如如今實(shí)踐中表現(xiàn)的那樣，它遠(yuǎn)非。它的標(biāo)準(zhǔn)組分僅在基因組的有限區(qū)域中尋找并切割DNA，而且它的分子剪刀會(huì)發(fā)生搖擺，從而導(dǎo)致“脫靶”突變。許多研究團(tuán)隊(duì)正在努力做得更好。如今，在一項(xiàng)新的研究中，由美國(guó)哈佛大學(xué)化學(xué)家David Liu領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)出一種新的CRISPR版本，該版本有潛力變得更加靈巧和更加。

美國(guó)馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的CRISPRErik Sontheimer說(shuō)，“這是一項(xiàng)非常令人印象深刻的重要研究。”

CRISPR有多種形式，但它們都依賴(lài)于由RNA組成的向?qū)Х肿觼?lái)攜帶一種DNA切割酶---zui為常用的一種是Cas9 ---到基因組的特定區(qū)域上。然而，這種復(fù)合物在DNA上的著陸位點(diǎn)具有特定的分子特征。標(biāo)準(zhǔn)CRISPR工具包中的酶Cas9因它天然地來(lái)源于釀膿鏈球菌（Streptococcus pyogenes）而被稱(chēng)作spCas9，它僅能夠著陸在一端具有特定的三堿基NGG（N代表四種堿基中的任意一種，G代表鳥(niǎo)嘌呤）的基因組片段上。在長(zhǎng)32億個(gè)堿基對(duì)的人基因組中，大約僅其中的1/16具有正確的序列。Liu說(shuō)，“這一個(gè)真正的限制。”

這項(xiàng)新的研究對(duì)spCas9酶進(jìn)行修飾，從而使得潛在的著陸位點(diǎn)增加了至少4倍。從理論上講，這可能允許人們破壞或取代CRISPR當(dāng)前無(wú)法觸及的與人類(lèi)疾病相關(guān)的基因的許多部分。

【3】Nature：為何細(xì)胞過(guò)早分裂會(huì)促進(jìn)癌癥發(fā)生？

doi：10.1038/nature25507

人類(lèi)基因組中突變的積累常常是癌癥及癌細(xì)胞對(duì)療法耐藥性發(fā)生的根源，在細(xì)胞分裂的過(guò)程中，細(xì)胞周期蛋白E（Cyclin E）和Myc基因常常處于活性狀態(tài)，當(dāng)其對(duì)致癌物產(chǎn)生反應(yīng)發(fā)生突變時(shí)，這些基因就會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞在細(xì)胞周期過(guò)程中過(guò)早地進(jìn)行DNA的復(fù)制，而異常的細(xì)胞分裂則會(huì)促進(jìn)腫瘤發(fā)生，那么為什么會(huì)出現(xiàn)這種情況呢，近日，刊登在雜志Nature上的一篇研究報(bào)告中，來(lái)自日內(nèi)瓦大學(xué)的研究人員通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，基因組過(guò)早地進(jìn)入復(fù)制階段或會(huì)誘發(fā)DNA分子出現(xiàn)分子碰撞事件及新型突變的產(chǎn)生，相關(guān)研究結(jié)果有望幫助研究人員開(kāi)發(fā)治療癌癥的新型療法。

當(dāng)一個(gè)細(xì)胞分裂成為兩個(gè)子代細(xì)胞后，其就必須對(duì)整個(gè)基因組進(jìn)行復(fù)制，并且部分轉(zhuǎn)錄翻譯成為蛋白質(zhì)分子，細(xì)胞分裂受到了特殊基因的調(diào)節(jié)，包括原癌基因Cyclin E和Myc，其過(guò)度表達(dá)或突變成為癌基因，隨后當(dāng)細(xì)胞暴露于致癌物質(zhì)中，就會(huì)誘發(fā)細(xì)胞的失控增殖，促進(jìn)癌癥發(fā)生，本文中，研究人員想通過(guò)研究理解為何癌基因激活的細(xì)胞中會(huì)積累大量的突變。

【4】Nature：挑戰(zhàn)常規(guī)！98%的人體腸道微生物組差異竟由環(huán)境決定！

doi：10.1038/nature25973

關(guān)于與生俱來(lái)與后天培養(yǎng)（nature vs nurture）的問(wèn)題延伸到了我們的微生物組（microbiome）---我們每個(gè)人攜帶的細(xì)菌（它們中的大多數(shù)是有益細(xì)菌）群體。接二連三的研究已發(fā)現(xiàn)我們的微生物組幾乎影響到我們的健康的每一個(gè)方面；它的微生物組成因人而異，而且可能是包括從體重增加到情緒在內(nèi)的一切的關(guān)鍵因素。一些微生物組研究人員認(rèn)為，這種差異始于我們的基因上的差異；但是，如今，以色列魏茲曼科學(xué)研究所開(kāi)展的一項(xiàng)大規(guī)模研究挑戰(zhàn)了這一觀(guān)點(diǎn)，并提供證據(jù)證實(shí)微生物組和健康之間的關(guān)聯(lián)性可能比我們想象中的更加重要。相關(guān)研究結(jié)果于2018年2月28日在線(xiàn)發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Environment dominates over host genetics in shaping human gut microbiota”。

事實(shí)上，現(xiàn)行的假設(shè)一直認(rèn)為遺傳學(xué)在決定人與人之間的微生物組差異方面起著重要的作用。根據(jù)這一觀(guān)點(diǎn)，我們的基因決定著我們的微生物組所占據(jù)的環(huán)境，并且每種特定的環(huán)境允許某些細(xì)菌菌株茁壯成長(zhǎng)。然而，在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員令人吃驚地發(fā)現(xiàn)宿主的遺傳因素在決定微生物組的組成方面起著微小的作用---僅導(dǎo)致人與人之間的微生物組差異的2％。

【5】Nature：重大發(fā)現(xiàn)！大腦的生物鐘或能持續(xù)監(jiān)測(cè)環(huán)境溫度的改變

doi：10.1038/nature25740

大腦中的回路能夠扮演一種生物鐘來(lái)告訴我們何時(shí)睡覺(jué)，同時(shí)還會(huì)控制我們睡眠的時(shí)間；近日一項(xiàng)刊登在雜志Nature上的研究報(bào)告中，來(lái)自美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病和卒中研究院（NINDS）的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，這種生物鐘還能夠持續(xù)監(jiān)測(cè)機(jī)體內(nèi)部提問(wèn)的改變，并且將這些信息整合成為控制睡眠的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。

研究者Janet He表示，這項(xiàng)研究中，我們利用了強(qiáng)大的模型系統(tǒng)，即果蠅的生物鐘闡明了來(lái)自環(huán)境的溫度線(xiàn)索如何被用來(lái)控制睡眠的時(shí)間點(diǎn)和持續(xù)時(shí)間。生物鐘是幾乎每個(gè)有機(jī)體都擁有的一種機(jī)體生理學(xué)過(guò)程，其能夠幫助協(xié)調(diào)睡眠行為和環(huán)境的改變，如今研究人員已經(jīng)鑒別除了晝夜循環(huán)和睡眠開(kāi)端之間的關(guān)聯(lián)，然而溫度的改變似乎也能夠影響人類(lèi)的睡眠模式。

30多年前研究人員在果蠅機(jī)體中發(fā)現(xiàn)了生物鐘的存在，隨后研究者又在人類(lèi)大腦中發(fā)現(xiàn)了相同的生物鐘，對(duì)生物鐘的研究就是很好的范例，其能夠幫助我們了解機(jī)體到底是如何發(fā)揮作用的；文章中，研究人員利用了特殊的熒光蛋白進(jìn)行研究，當(dāng)神經(jīng)元開(kāi)啟功能時(shí)熒光蛋白就會(huì)從綠色變成紅色，隨后當(dāng)增加或降低果蠅周?chē)h(huán)境的溫度時(shí)，研究人員觀(guān)察了果蠅大腦不同部位的生物鐘活性，讓他們不可思議的是，當(dāng)環(huán)境溫度較低時(shí)，果蠅大腦名為DN1p的生物鐘區(qū)域會(huì)增加自身的活性，而當(dāng)環(huán)境溫度較高時(shí)該區(qū)域活性就會(huì)降低。

【6】Nature：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)乳腺癌蛋白BRCA1和尤文肉瘤之間的神秘關(guān)聯(lián)

doi：10.1038/nature25748

近日，一項(xiàng)刊登在雜志Nature上的研究報(bào)告中，來(lái)自得克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)了乳腺癌蛋白BRCA1和尤文肉瘤之間的神秘關(guān)聯(lián)。

文章中，研究人員揭示了BRCA1蛋白表現(xiàn)異常的新型分子機(jī)制，同時(shí)研究者的觀(guān)察結(jié)果也提出了很多和尤文肉瘤及BRCA1生物學(xué)特性之間的問(wèn)題；尤文肉瘤是一種小兒的骨骼和軟組織癌癥，其患者的年齡中值為15歲，而且超過(guò)一半的患者都為青少年，研究者Bishop博士表示，我們的研究目的是尋找為何尤文肉瘤會(huì)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化的癌癥藥物變得敏感，從而就為尋找新型療法靶點(diǎn)以及開(kāi)發(fā)治療對(duì)療法無(wú)響應(yīng)的相關(guān)癌癥的新型療法提供思路。

幾乎所有的尤文肉瘤都是由融合在一起的兩個(gè)基因重排所引發(fā)，其會(huì)產(chǎn)生尤文肉瘤蛋白EWSR1和FLI1（融合癌基因）的組合，從而就會(huì)驅(qū)動(dòng)癌癥發(fā)生。本文中研究者發(fā)現(xiàn)，融合癌基因所產(chǎn)生的突變蛋白會(huì)干擾正常EWSR1蛋白的功能，正因?yàn)槿绱?，癌癥的正常細(xì)胞功能的運(yùn)行就會(huì)不受影響；此外，當(dāng)相同的細(xì)胞功能被關(guān)閉時(shí)，能進(jìn)行損傷DNA修復(fù)的BRCA1就不會(huì)發(fā)揮修復(fù)功能。

【7】Nature：重磅！發(fā)現(xiàn)一種新的抗癌蛋白

doi：10.1038/nature26140

在一項(xiàng)新的研究中，瑞士巴塞爾大學(xué)生物中心的Michael N. Hall教授及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一種新的抗癌蛋白。這種被稱(chēng)作LHPP的蛋白阻止肝臟中的癌細(xì)胞不受控制的增殖。他們報(bào)道LHPP也能夠作為一種生物標(biāo)志物用于肝癌的診斷和預(yù)后。相關(guān)研究結(jié)果于2018年3月21日在線(xiàn)發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“The protein histidine phosphatase LHPP is a tumour suppressor”。

被稱(chēng)作肝細(xì)胞癌的肝癌的發(fā)病率正在穩(wěn)步上升。在過(guò)去的二十年中，瑞士的肝細(xì)胞癌病例數(shù)量幾乎翻了一番。肝細(xì)胞癌通常是在比較晚的階段被診斷出來(lái)的，在那時(shí)，肝臟已遭受?chē)?yán)重?fù)p傷，因而這種疾病的總體預(yù)后較差。檢測(cè)作為作為生物標(biāo)志物的抗癌蛋白LHPP可能允許臨床醫(yī)生提供更好的治療選擇。

肝腫瘤是由發(fā)生突變的細(xì)胞產(chǎn)生的，這些細(xì)胞不受控制地生長(zhǎng)和增殖?？拱┑鞍祝此^的腫瘤抑制蛋白，阻止不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)。腫瘤抑制蛋白在癌細(xì)胞中經(jīng)常是有缺陷的。如今， Hall團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種在此之前未知的新型腫瘤抑制蛋白LHPP。在他們的研究中，他們證實(shí)LHPP蛋白的喪失促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)并降低癌癥患者的生存機(jī)會(huì)。LHPP可能潛在地作為一種預(yù)后生物標(biāo)志物。

【8】Nature：重磅！人大腦海馬體到成年時(shí)不再產(chǎn)生神經(jīng)元

doi：10.1038/nature25975

在過(guò)去的20年中，成年人每天能夠產(chǎn)生數(shù)百個(gè)新的神經(jīng)元的證據(jù)讓人們?nèi)计鹆嗽黾由窠?jīng)元產(chǎn)生可能具有治療作用的希望。科學(xué)家們猜測(cè)促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生可能會(huì)阻止或治療抑郁癥、阿爾茨海默病和其他腦部疾病。但是，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自中國(guó)復(fù)旦大學(xué)、美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校和西班牙瓦倫西亞大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)在早期發(fā)育后，神經(jīng)元的產(chǎn)生急劇下降，到成年時(shí)嘎然而止，從而澆滅這樣的希望。相關(guān)研究結(jié)果于2018年3月7日在線(xiàn)發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults”。

加拿大多倫多病童醫(yī)院神經(jīng)科學(xué)家Paul Frankland說(shuō)，對(duì)成年人和猴子大腦中的新產(chǎn)生的神經(jīng)元進(jìn)行“*搜查（exhaustive search）”獲得的這些結(jié)果“會(huì)讓很多人失望”。作為另一位觀(guān)察人士的哥倫比亞大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家René Hen補(bǔ)充道，“這讓人們對(duì)神經(jīng)發(fā)生水平太低而不存在功能上的重要性感到擔(dān)憂(yōu)”。不過(guò)，他和其他人認(rèn)為這項(xiàng)研究為錯(cuò)誤留下了很多空間。Hen說(shuō)，大腦組織的處理方式、這些已故患者的精神病史或者他們是否遭受腦部炎癥都可能解釋著為何這些研究人員不能證實(shí)早前的鼓舞人心的研究發(fā)現(xiàn)。

【9】Nature：深入解讀酸敏感離子通道的作用機(jī)制有望開(kāi)發(fā)中風(fēng)和疼痛癥的新型療法

doi：10.1038/nature25782

近日，一項(xiàng)刊登在雜志Nature上的研究報(bào)告中，來(lái)自美國(guó)俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)（OHSU）的研究人員通過(guò)研究揭示了神經(jīng)系統(tǒng)關(guān)鍵分子組分的原子結(jié)構(gòu)。

文章中，研究人員利用先進(jìn)的成像技術(shù)確定了一種酸敏感性離子通道的靜息狀態(tài)，研究者Eric Gouaux博士表示，這些離子通道時(shí)遍布全身的重要離子通道，科學(xué)家們通常會(huì)以這些通道來(lái)作為中風(fēng)療法的關(guān)鍵靶點(diǎn)，同時(shí)其在疼痛轉(zhuǎn)導(dǎo)上也扮演著重要角色。

離子通道能在全身的細(xì)胞膜上創(chuàng)造小開(kāi)口結(jié)構(gòu)，從而來(lái)傳遞神經(jīng)系統(tǒng)中的信號(hào)，而對(duì)酸敏感的離子通道則被認(rèn)為在痛覺(jué)和精神疾病的發(fā)生過(guò)程中扮演著關(guān)鍵角色，研究人員希望這項(xiàng)研究能夠幫助他們開(kāi)發(fā)出靶向作用這種離子通道的新型疾病療法；比如，2017年來(lái)自澳大利亞的科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)，一種小型蛋白似乎能夠阻斷嚙齒類(lèi)動(dòng)物大腦中的酸敏感離子通道，從而就能作為一種療法來(lái)降低中風(fēng)后患者大腦的損傷程度。

【10】Nature：揭示腹部脂肪促進(jìn)2型糖尿病產(chǎn)生之謎

doi：10.1038/nature26138

腹部深處的脂肪要比身體其他地方的脂肪更多地增加胰島素抵抗性和2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。 人們已知當(dāng)腹部脂肪產(chǎn)生炎癥時(shí)，它會(huì)變得，但是人們很難確定是什么引起這種炎癥。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員揭示出導(dǎo)致這種神秘炎癥的至少一種罪魁禍?zhǔn)讈?lái)自肝臟。他們發(fā)現(xiàn)在肥胖小鼠中，肝臟增加一種被稱(chēng)作DPP4的酶的產(chǎn)生。這種酶通過(guò)血液進(jìn)入腹部脂肪。一旦進(jìn)入腹部的脂肪組織，DPP4協(xié)助激活炎性細(xì)胞。相關(guān)研究結(jié)果于2018年3月21日在線(xiàn)發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Hepatocyte-secreted DPP4 in obesity promotes adipose inflammation and insulin resistance”。論文通信作者為哥倫比亞大學(xué)瓦格羅斯內(nèi)外科醫(yī)生學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)教授Ira Tabas博士和哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)助理教授Lale Ozcan博士。論文*作者為哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心研究員Devram Ghorpade博士。

好消息是正如這些研究人員在小鼠中證實(shí)的那樣，這種炎癥能夠通過(guò)關(guān)閉肝臟中的DPP4產(chǎn)生來(lái)加以緩解。即便這些小鼠仍然肥胖，緩解腹部脂肪中的炎癥可改善它們的胰島素抵抗性---2型糖尿病的核心問(wèn)題。此外，未發(fā)表的數(shù)據(jù)表明這種通路也存在于人體中。（生物谷）