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Science重大突破：哈佛科學家揭示“胚胎發(fā)育”Z詳細過程
| 導讀 | 一個受精卵究竟是如何產生構成完整身體的多種細胞類型、組織和器官的？這是生物學領域zui大的謎題之一。如今，結合單細胞測序技術和新型計算工具，來自哈佛大學、Broad研究所等機構的科學家們提供了關于這一過程zui詳細的圖片。4月26日，Science雜志用3篇論文報道了這一突破性成果。 |
為了追蹤數千個細胞及其后代的新身份，研究者們首先在特殊的溶液中溫和地溶解不同階段的胚胎，接著搖晃或攪拌胚胎溶解物以釋放單個細胞，之后測定每個細胞所有信使RNA（mRNA，反應了基因被轉錄的情況）鏈的序列。在獲得了“正在發(fā)育的斑馬魚或青蛙胚胎中大部分細胞中基因活性的多個快照”后，他們zui終拼湊出了胚胎形成的連貫歷史。
三篇論文
圖片來源：Science（DOI: 10.1126/science.aar5780）
圖片來源：Science（DOI: 10.1126/science.aar4362）
3篇論文中，題為“The dynamics of gene expression in vertebrate embryogenesis at single-cell resolution”和“Single-cell mapping of gene expression landscapes and lineage in the zebrafish embryo”的論文是由哈佛醫(yī)學院的Allon Klein、Marc Kirschner和Sean Megason領導的團隊完成的。他們專注于研究斑馬魚和青蛙，這也是發(fā)育生物學家研究了幾十年的兩種脊椎動物。
在斑馬魚研究中，Klein 和Megason分析了約92,000個斑馬魚細胞，收集了來自7個不同胚胎階段的mRNA數據。研究小組從發(fā)育了4小時的胚胎開始調查，在受精后24小時（這是基本器官開始出現(xiàn)的時間點）結束。每個細胞的基因活動模式表明了它的發(fā)展方向，并zui終揭示了它的身份。
In a close-up of a zebrafish embryo, green and red fluorescence marks cells specializing into different tissues.(Blue highlights cellular DNA.) 圖片來源：Science
為了追蹤細胞及其后代是如何隨時間變化的，研究人員給一些單細胞魚胚胎（single-cell fish embryo）植入了基因示蹤劑（genetic tracers）：許多微小的*DNA片段被注入到胚胎的細胞質中。當細胞在不斷成長的胚胎中反復分裂時，這些“條形碼”（barcodes，也就是基因示蹤劑）會進入細胞核，并被“合并”到染色體中。實驗結束時，每個細胞譜系zui終都會形成一個*的條形碼組合。通過將這些信息與基因活動特征（gene activity profiles）結合起來，研究小組能夠通過時間來追蹤細胞的命運，看看一個受精卵是如何產生各種特殊細胞的，如心臟細胞、神經細胞和皮膚細胞。
圖片來源：Science（DOI: 10.1126/science.aar3131）
在題為“Single-cell reconstruction of developmental trajectories during zebrafish embryogenesis”的第3篇論文中，哈佛大學的發(fā)育生物學家Alexander Schier開發(fā)了自己的計算方法，以追蹤成熟斑馬魚中的細胞。
在研究小組對胚胎早期生長階段的細胞進行取樣（在胚胎發(fā)育zui初的9個小時中，每45分鐘取一次樣），以及對這些細胞的mRNA進行測序后，軟件能夠通過提取*分化的細胞的基因活性并分析在次老胚胎（the next-oldest embryo）中哪些細胞具有zui相似的基因活動特征譜來重建每個細胞的發(fā)育史。zui終，Schier等證實，zui初的單細胞胚胎（initial one-celled embryo）能夠產生25種主要的細胞類型。
意外發(fā)現(xiàn)
作者們指出，這些分析也產生了一些意外。發(fā)育生物學家曾經認為，一旦一個細胞開始沿著一個方向發(fā)展（如發(fā)育成一個肌肉細胞），那它就不會“偏離”這個方向。然而，這項新研究發(fā)現(xiàn)，一些斑馬魚細胞會在“半路”轉向另一個發(fā)展方向（即，發(fā)育成不同的細胞類型）。“‘這幅畫’比我們想象的要復雜得多。”Megason感慨道。
物種差異
在青蛙（Xenopus tropicalis）研究中，Kirschner和Klein對受精后5到22小時內的10個胚胎階段進行了單細胞RNA測序分析。他們的團隊zui終讀取了137,000個細胞的mRNA?；蚧顒訑祿@示，即使青蛙胚胎看起來還只是一個未分化的團（blob），它的細胞也已經開始接受它們的zui終身份了。
在比較青蛙和斑馬魚的結果時，Klein等發(fā)現(xiàn)了驚人的差異，例如，某些細胞類型的發(fā)育路線會因物種而異。此外，雖然關鍵轉錄因子基因的活性在兩個物種的普通細胞類型中是相似的，但這兩個物種之間，某些細胞類型中的其他基因的活性差異比研究人員預期的要大得多。
同行評價
柏林醫(yī)學系統(tǒng)生物學研究所的發(fā)育生物學家Robert Zinzen說：“看到這些成果，我的*反應是：Wow！盡管不久前Science剛剛報道了研究人員在被切碎后再生的渦蟲（簡單的扁形蟲，無脊椎）中追蹤cell-by-cell基因活性的成果，但在脊椎動物中，復雜性要高得多。”
美國華盛頓大學的發(fā)育生物學家David Kimelman則表示，這些新成果是一項重要成就，能夠幫助理解發(fā)育生物學中關鍵的基礎問題。
責編：風鈴
參考資料：
How one cell gives rise to an entire body
Chronicling embryos, cell by cell, gene by gene