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HIV-1病毒，圖片來自J Roberto Trujillo/Wikipedia。

       “協(xié)同效應(yīng)（synergy）”這個詞已經(jīng)成為一個被濫用的流行詞，但是它在藥理學(xué)上具有一種可量化的定義。兩種藥物被認為具有協(xié)同效應(yīng)，指的是當(dāng)它們在一起使用時的療效大于它們單獨使用時的療效之和。也就是說，與另一種藥物具有協(xié)同效應(yīng)的一種藥物不僅發(fā)揮它本身的有益作用，還能使第二種藥物更好地發(fā)揮作用。

       在一項新的研究中，來自美國托馬斯杰斐遜大學(xué)的研究人員在研究組合使用抗HIV藥物時發(fā)現(xiàn)了為何一些抗HIV藥物有時能夠發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，而有時不能夠發(fā)揮。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年10月6日的Journal of Biological Chemistry期刊上，論文標(biāo)題為“Complex interplay of kinetic factors governs the synergistic properties of HIV-1 entry inhibitors”。

       在一線抗HIV藥物治療失敗后使用的二線抗HIV藥物靶向這種病毒入侵人T細胞過程中的幾個不同的步驟。鑒于它們靶向的特定步驟和蛋白，兩類這樣的藥物，即輔助受體拮抗劑和融合抑制劑，有望產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。但是多項之前的研究得出了相互矛盾的結(jié)果：這些藥物有時確實具有很強的協(xié)同效應(yīng)，但是有時它們根本沒有協(xié)同效應(yīng)。

       像馬拉維若（maraviroc）這樣的輔助受體拮抗劑結(jié)合到宿主細胞表面上的輔助受體上。像恩夫韋地（enfuvirtide）這樣的融合抑制劑結(jié)合到處于一種特定的過渡階段的病毒蛋白gp41上。為了理解這些藥物為何并不總是按照期待中的那樣發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)和更好地理解HIV感染過程的這些步驟，托馬斯杰斐遜大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)副教授Michael Root和他當(dāng)時的研究生Koree Ahn將不同劑量的馬拉維若和恩夫韋地添加到細胞和具有略微不同的基因序列的HIV病毒中。

       Ahn說，“我們發(fā)現(xiàn)很多不同的因素在確定這兩類抑制劑是否存在協(xié)同效應(yīng)中發(fā)揮著比較重要的作用。”

       這一個因素是恩夫韋地與gp41之間的結(jié)合強度。依賴于編碼gp41的病毒基因發(fā)生的突變，這種強度能夠產(chǎn)生變化。如果gp41蛋白序列能夠讓恩夫韋地非常緊密地結(jié)合，那么恩夫韋地和馬拉維若就會產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。但是，這種結(jié)合變得越弱，這兩類藥物存在的協(xié)同效應(yīng)就變得越弱。

       這一發(fā)現(xiàn)的影響是當(dāng)病毒蛋白通過進化避免藥物結(jié)合時，它并不只影響藥物的療效，它還會影響它的療效在多大程度上被其他的藥物增強。這對患者來說是一個壞消息，這是因為加入一種協(xié)同性的藥物到一種治療方案中被認為是一種抵抗藥物療效喪失的方法。

       這二個影響協(xié)同效應(yīng)的因素是宿主細胞表面上的輔助受體密度，這種密度在患者之間存在很大的差異。Root說，“一些患者可能在他們的T細胞表面上具有非常高的輔助受體水平，將會看到這兩類藥物存在很強的協(xié)同效應(yīng)。另一些人可能在他們的T細胞表面上具有非常低的輔助受體水平，因此將不會存在很強的協(xié)同效應(yīng)，或者根本就沒有。”

       總之，這些結(jié)果提示著當(dāng)預(yù)測藥物聯(lián)合使用（包括新開發(fā)的輔助受體拮抗劑和融合抑制劑）的療效時，需要考慮病毒和患者中存在的變異。這項研究提出利用數(shù)學(xué)模型進行預(yù)測。

       Root說，“你需要小心地使用這些藥物。在這兩類藥物中，對其中的一類藥物產(chǎn)生的耐藥性會出現(xiàn)，而且當(dāng)耐藥性出現(xiàn)時，你就喪失了協(xié)同效應(yīng)帶來的額外好處。”（生物谷 Bioon.com） 侵刪

參考資料：

Koree W. Ahn, Michael J. Root. Complex interplay of kinetic factors governs the synergistic properties of HIV-1 entry inhibitors. Journal of Biological Chemistry, 292(40):16498-16510, doi:10.1074/jbc.M117.791731