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近日，中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所楊崇林研究組和郭偉翔研究組的聯(lián)合研究論文，發(fā)表在The Journal of Cell Biology上。論文揭示了一個新的神經(jīng)發(fā)育的關(guān)鍵蛋白-WDR91，并闡明了其作為小GTP酶Rab7效應(yīng)因子在溶酶體運輸通路中發(fā)揮重要作用。

內(nèi)吞體-溶酶體運輸調(diào)控細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導、細胞膜修復(fù)、細胞遷移和神經(jīng)軸突生長等過程，對于維持細胞穩(wěn)態(tài)和發(fā)育至關(guān)重要。其中，早-晚期內(nèi)吞體的轉(zhuǎn)換是內(nèi)吞體-溶酶體運輸?shù)年P(guān)鍵環(huán)節(jié)。早-晚期內(nèi)吞體的轉(zhuǎn)換需要將早期內(nèi)吞體上的特征性小GTP酶Rab5和磷脂酰肌-3磷酸(PtdIns3P)轉(zhuǎn)換為晚期內(nèi)吞體上的特征性小GTP酶Rab7和磷脂酰肌-3，5二磷酸((PtdIns(3，5)P2)。楊崇林研究組的前期研究發(fā)現(xiàn)了線蟲中的兩個蛋白SORF-1和SORF-2，它們相互作用并與內(nèi)吞體上磷脂酰肌-3磷酸激酶(PI3K)復(fù)合體互作，從而抑制PtdIns3P的合成，促進早-晚期內(nèi)吞體轉(zhuǎn)化。SORF-1和SORF-2的人類同源蛋白WDR91和WDR81以同樣機制發(fā)揮作用。

楊崇林研究組和郭偉翔研究組合作發(fā)現(xiàn)，WDR91通過其C-端與活化形式的小GTP酶Rab7結(jié)合，從而被招募到內(nèi)吞體上。同時，WDR91通過其N-端與PI3K復(fù)合體的Beclin1亞基相結(jié)合。WDR91因而特異地在內(nèi)吞體上抑制PI3K復(fù)合物的活性，使內(nèi)吞體轉(zhuǎn)換所需要的Rab5-Rab7轉(zhuǎn)換與PtdIns3P-PtdIns(3，5)P2轉(zhuǎn)換同步進行。Wdr91敲除小鼠在出生后幾個小時內(nèi)死亡。在腦組織中特異性敲除Wdr91后，小鼠表現(xiàn)為大腦發(fā)育異常，在出生3至4周后死亡。在缺失Wdr91的原代神經(jīng)元中，有大量異常增大的內(nèi)吞體存在，神經(jīng)元樹突的長度和復(fù)雜度均顯著降低。這些內(nèi)吞體缺陷和神經(jīng)發(fā)育缺陷可被野生型WDR91蛋白恢復(fù)，但卻不能被與Rab7結(jié)合的有缺陷的WDR91突變蛋白恢復(fù)。研究表明，WDR91是Rab7的一個新的效應(yīng)因子，在對神經(jīng)元的發(fā)育中發(fā)揮*的作用。

研究工作受到國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃、國家自然科學基金委、中科院跨學科創(chuàng)新團隊、中科院前沿科學研究重點項目的資助。(生物谷Bioon.com）侵刪