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哈佛醫(yī)學(xué)院的小鼠研究為尋找腸道微生物與疾病之間的因果關(guān)系鋪平了道路 

我們也許對“全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）”這個名詞并不陌生——對于某種疾病而言，當(dāng)比較足夠多的患病與不患病人群基因組后，有可能就可以找到與疾病相關(guān)的遺傳變異。這也是全基因組關(guān)聯(lián)研究背后的理論基礎(chǔ)，自第二代基因組測序技術(shù)興起之后，十多年來，科學(xué)家們正在利用GWAS尋找包括精神分裂癥和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等在內(nèi)的疾病遺傳基礎(chǔ)。

但是上半年Cell的一篇文章指出，很多GWAS發(fā)現(xiàn)的遺傳變異并不具有特定的疾病生物相關(guān)性，同時不能作為良好的藥物靶點。這確實頗具道理，今天哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院在Nature雜志上公布的一項研究就指出，雖然微生物全基因組關(guān)聯(lián)研究指出疾病與微生物變化密切相關(guān)，但是卻無法確定它們的關(guān)聯(lián)，研究提出了一種新方法，能幫助科學(xué)家們梳理腸道細(xì)菌與疾病之間的因果關(guān)系，真正找到微生物與疾病的關(guān)聯(lián)。

“海上定位”
在過去的十年中，科學(xué)家們找到了數(shù)以千計的共生微生物，也就是在我們?nèi)梭w內(nèi)的微生物族群，他們也解析了這些不同的微生物之間可能存在的，以及是否與疾?。òㄌ悄虿。喟l(fā)性硬化癥和炎癥性腸?。┐嬖陉P(guān)聯(lián)。然而迄今為止，科學(xué)家們?nèi)圆磺宄囟ㄎ⑸锏拇嬖?，或者?shù)量上的波動，是否以及如何影響我們的健康：它們僅僅只是疾病的標(biāo)志物呢？還是它們就是活性物質(zhì)，能傷害我們機體，為某些疾病提供保護(hù)呢？

在這篇文章中，研究人員采用了一種稱為“microbial triangulation（微生物三角定位，生物通譯）”的新方法，這種方法模擬經(jīng)典的海上導(dǎo)航的原理，或者說就像是通過多個來源的數(shù)據(jù)跟蹤的位置一樣，只不過研究人員尋找的不是星星或者手機信號發(fā)射塔，而是小得多的微生物。這樣研究人員就能逐步縮小細(xì)菌種類，從而鑒定出調(diào)節(jié)特定疾病的特定微生物。

哈佛醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)和免疫生物學(xué)教授Dennis Kasper說：“我們的方法可以幫助科學(xué)家‘海底撈針’，找到用于調(diào)節(jié)健康的上千種微生物。”

而且這項研究不僅僅能確定微生物到底是疾病的“燃料”還是保障，還能發(fā)現(xiàn)可用于治療的微生物和微生物內(nèi)的分子。

“海底撈針”
在這項研究中，研究人員比較了含有不同種群腸道細(xì)菌的幾組小鼠的腸道微生物群。他們將小鼠分成兩組，一組喂食人類正常腸道微生物，一組喂食小鼠正常腸道微生物。當(dāng)研究人員給它們再喂食一種能引發(fā)腸道炎癥或結(jié)腸炎的化合物時，*組出現(xiàn)了保護(hù)作用，而第二組則出現(xiàn)了嚴(yán)重的疾病癥狀。

接下來，研究人員把所有的小鼠都放在同一個生活空間里，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們對疾病的反應(yīng)發(fā)生了明顯的變化：*組保護(hù)作用加強了，第二組也這種疾病產(chǎn)生了越來越多的抵抗力，只出現(xiàn)了溫和的癥狀，這表明腸道細(xì)菌通過共同的生存空間，可以改變動物應(yīng)對疾病的能力。

但是，每個小鼠腸道中有700到1100個細(xì)菌種類，我們怎么知道到底是哪個微生物起作用了呢？

為此，研究小組首先分析每個小鼠的腸道組成，比較它們共享生存空間前后的微生物譜，由此完成了“三角定位”，科學(xué)家們推斷，致病微生物的數(shù)量要么隨著疾病的嚴(yán)重程度而升高，要么降低，小鼠體內(nèi)只有一個這樣的微生物群符合這個情況，也就是一種被稱為毛螺菌科（Lachnospiraceae）的細(xì)菌家族，這種細(xì)菌通常在人類腸道以及其他哺乳動物的腸道中被發(fā)現(xiàn)。

之后研究人員也找到了確切的菌群，并將其命名為Clostridium immunis。

這項研究表明，將可能的微生物“嫌疑人”清單逐步縮減的這一模型不僅可行，而且對于找到微生物-疾病之間的真正關(guān)聯(lián)至關(guān)重要。