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華人科學(xué)家發(fā)現(xiàn)抑制PD-L1的小分子抗癌藥物

時間:2016-9-22閱讀:1093
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華人科學(xué)家發(fā)現(xiàn)抑制PD-L1的小分子抗癌藥物


近日,來自美國費城Wistar研究所的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一系列稱之為BET抑制劑的小分子藥物,可以有效地抑制PD-L1的功能,對卵巢癌表現(xiàn)出了良好的抗癌作用。這一成果發(fā)表在了Cell子刊Cell Reports上,領(lǐng)導(dǎo)這項研究的是華人科學(xué)家張如剛教授。
PD-1/PD-L1信號通路是當(dāng)下癌癥治療和研究領(lǐng)域zui熱門的話題之一。PD-1是一種主要表達在免疫系統(tǒng)T細(xì)胞上的受體,作用是降低免疫反應(yīng)。而許多癌細(xì)胞利用了這一調(diào)控機制,在表面表達了大量PD-L1配體,通過與T細(xì)胞上的PD-1受體結(jié)合,以避免被機體的免疫系統(tǒng)攻擊。近兩年獲批上市的兩種免疫療法新藥,默沙東的Keytruda和百時美施貴寶的Opdivo都瞄準(zhǔn)了這一信號通路,使用單抗結(jié)合PD-1受體來阻止信號傳遞,從而激活機體自身的免疫系統(tǒng)對腫瘤展開攻擊。這兩種新藥已經(jīng)獲批用于治療黑色素瘤等癌癥,同時在針對其他一些癌癥的臨床試驗中也表現(xiàn)出了巨大的潛力。不過,這兩種藥物都有可能引起與免疫反應(yīng)相關(guān)的副作用。而新發(fā)現(xiàn)的BET抑制劑有望在保持免疫系統(tǒng)對癌癥攻擊的同時,在身體其他部位不會引起強烈的免疫反應(yīng)。
張如剛教授的研究團隊在尋找抑制PD-1/PD-L1信號通路的小分子藥物的過程中發(fā)現(xiàn)了一系列BET抑制劑具有這樣的功能。他們使用了其中一種實驗性藥物JQ1,在卵巢癌的小鼠實驗中,JQ1有效地降低了PD-L1的表達和信號傳導(dǎo),減慢了腫瘤生長速度,并延長了患病小鼠的壽命,同時還沒有引起很強的炎癥反應(yīng)。JQ1并不需要直接與PD-L1或PD-1結(jié)合就能夠起到抑制信號傳遞的作用,那么它是怎么做到這一點的呢?

▲BET抑制劑的作用機理(圖片來源:Cell)
進一步的研究發(fā)現(xiàn),BET蛋白家族的成員之一BRD4對于PD-L1的表達起著重要的調(diào)節(jié)作用。BRD4被發(fā)現(xiàn)經(jīng)常在卵巢癌細(xì)胞上大量表達,因此增加了PD-L1的表達量。作為BET抑制劑的JQ1抑制了BRD4的功能,從而達到了減少PD-L1的目的。研究人員認(rèn)為,BRD4可以被用作判斷卵巢癌患者是否適用BET抑制劑治療的生物標(biāo)記物,那些BRD4表達量高的患者會獲得更好的療效。
此項研究的張如剛畢業(yè)于安徽師范大學(xué),隨后在中科院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所獲得博士學(xué)位,目前擔(dān)任Wistar研究所教授和賓夕法尼亞大學(xué)客座教授。他說:“我們的研究首先要確認(rèn)針對PD-1的療法對于卵巢癌是否有效,更重要的是我們希望能發(fā)現(xiàn)可以抑制PD-L1/PD-1同時又不引起免疫反應(yīng)副作用的藥物。”

▲張如剛教授(圖片來源:Wistar研究所)
目前,多個BET抑制劑藥物正在其他一些癌癥的臨床試驗中。而BET抑制劑對于卵巢癌細(xì)胞上PD-L1的抑制作用是被發(fā)現(xiàn)。我們希望這一發(fā)現(xiàn)能夠為卵巢癌和其他癌癥患者帶來全新的免疫療法藥物。
 

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