進(jìn)軍核酸藥領(lǐng)域

今年7月16日，成都先導(dǎo)與成都國(guó)為生物醫(yī)藥有限公司 （以下簡(jiǎn)稱“國(guó)為醫(yī)藥”）共同簽署新藥研發(fā)合作協(xié)議，以期針對(duì)國(guó)為醫(yī)藥關(guān)注的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)一種全新的干擾核酸療法。成都先導(dǎo)將利用其核酸藥物開(kāi)發(fā)平臺(tái)為國(guó)為醫(yī)藥開(kāi)發(fā)靶向特定致病基因的mRNA的小核酸新藥分子。成都先導(dǎo)與國(guó)為醫(yī)藥在核酸藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的合作，這一合作印證了成都先導(dǎo)核酸藥物研發(fā)平臺(tái)的不斷完善和走向轉(zhuǎn)化。

圖3：成都先導(dǎo)與國(guó)為醫(yī)藥在簽署新藥研發(fā)合作協(xié)議

對(duì)于成都先導(dǎo)進(jìn)軍核酸藥物領(lǐng)域，李進(jìn)博士表示：我們觀察到，特別是新冠疫情期間，核酸藥和以核酸作為分子形態(tài)為基礎(chǔ)的疫苗開(kāi)發(fā)、新藥開(kāi)發(fā)甚至其它領(lǐng)域的應(yīng)用，帶來(lái)明顯的治療效果，核酸藥物開(kāi)發(fā)的效率非常高。因此對(duì)整個(gè)制藥業(yè)來(lái)說(shuō)，核酸藥物不僅作為治療手段，并且作為治療靶點(diǎn)受到了非常多的關(guān)注。作為在這個(gè)領(lǐng)域不斷探索新分子空間、新治療手段的生命技術(shù)公司，成都先導(dǎo)自然要關(guān)注如何將我們構(gòu)建的平臺(tái)和研究基礎(chǔ)，更有效地在核酸藥物領(lǐng)域里應(yīng)用起來(lái)。

成都先導(dǎo)的技術(shù)基礎(chǔ)來(lái)自于DNA編碼化合物庫(kù)（DEL）技術(shù)，已經(jīng)實(shí)現(xiàn)一萬(wàn)億的DNA編碼化合物庫(kù)，除了一萬(wàn)多億的小分子庫(kù)，我們?cè)谠噭┖铣?、質(zhì)控、表征方面也積累超一萬(wàn)億的小核酸分子庫(kù)，核酸分子庫(kù)此前是為了做標(biāo)志的，但亦可以轉(zhuǎn)過(guò)來(lái)應(yīng)用于核酸藥物，成為分子的試劑合成、優(yōu)化的能力。所以成都先導(dǎo)積累了很好的基礎(chǔ)。

除此之外，在核酸藥研發(fā)的其它領(lǐng)域，成都先導(dǎo)的技術(shù)基礎(chǔ)也可以得到有效的應(yīng)用。因此，我們希望通過(guò)這種方式圍繞我們的核心技術(shù)，不僅僅是在小分子應(yīng)用方面，在得到快速發(fā)展的核酸藥領(lǐng)域也能夠做出新藥研發(fā)的推進(jìn)工作。這樣不僅為我們的合作伙伴，也為我們自己未來(lái)的新藥研發(fā)管線提供創(chuàng)造價(jià)值的機(jī)會(huì)。

對(duì)中國(guó)創(chuàng)新藥的幾點(diǎn)認(rèn)識(shí)

“十四五”開(kāi)局之年，結(jié)合目前國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥快速發(fā)展的大環(huán)境，李進(jìn)博士分享了對(duì)新藥研發(fā)的認(rèn)識(shí)以及未來(lái)趨勢(shì)的看法：“最近幾年中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)經(jīng)歷著非常大的變化，這種變化與國(guó)家的政策導(dǎo)向相關(guān)。以前我們是仿制藥大國(guó)，很多藥物公司主要做仿制藥。近年來(lái)國(guó)家提出科技強(qiáng)國(guó)、科技創(chuàng)新以及企業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)，這一系列的政策變化對(duì)生物藥行業(yè)的影響非常明顯。”

第一，總的趨勢(shì)是圍繞國(guó)家政策導(dǎo)向，在整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)更強(qiáng)調(diào)創(chuàng)新，創(chuàng)造更有價(jià)值的創(chuàng)新藥，向高質(zhì)量發(fā)展的方向推進(jìn)。

第二，由于國(guó)家政策導(dǎo)向，引起資本的大規(guī)模介入，使得早期生物醫(yī)藥的創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)態(tài)勢(shì)火熱。另外，國(guó)家也建立了各種資本市場(chǎng)的通道，使生物醫(yī)藥公司能夠在更大的資本平臺(tái)上獲得支持，支持自有產(chǎn)品和技術(shù)開(kāi)發(fā)。最終，更多的創(chuàng)新平臺(tái)、創(chuàng)新技術(shù)進(jìn)入市場(chǎng)創(chuàng)造價(jià)值。在這樣的環(huán)境下，主要是圍繞如何快速地創(chuàng)造醫(yī)療領(lǐng)域需要的創(chuàng)新產(chǎn)品，給患者帶來(lái)顯著治療效果、安全效果甚至治療的可持續(xù)性等，這是結(jié)果導(dǎo)向。

第三，創(chuàng)新層次和范圍是多元化的，那么藥物的形態(tài)也越來(lái)越多。早期的重點(diǎn)是化學(xué)藥，近幾年除了小分子化學(xué)藥物以外，各種各樣的生物制藥、單抗、雙抗、細(xì)胞治療、基因治療、疫苗等，藥物創(chuàng)新的方向變得越來(lái)越多。尤其是健康中國(guó)2030等大的指導(dǎo)方針和原則下，整個(gè)領(lǐng)域創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)的組建可能從疾病治療轉(zhuǎn)向疾病防御，這方面也需更多同仁的努力。

第四，走向國(guó)際化。中國(guó)早期好多年都主要做仿制藥，隨著近幾年創(chuàng)新藥的投入和積極參與，不僅僅是創(chuàng)業(yè)者，包括高校和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)也逐漸參與進(jìn)來(lái)，將他們的基礎(chǔ)研究產(chǎn)業(yè)化，形成了龐大的創(chuàng)新浪潮，這些創(chuàng)新不僅走向中國(guó)，還將走向全球。

緊抓機(jī)遇：圍繞兩大核心 發(fā)展橫向技術(shù)

在中國(guó)創(chuàng)新藥發(fā)展的大背景下，成都先導(dǎo)未來(lái)的發(fā)展也將以上述四大方向發(fā)展：主要圍繞國(guó)家政策導(dǎo)向、從患者的切實(shí)需求出發(fā)，提升創(chuàng)新能力不斷推陳出新，打造國(guó)際化能力。

李進(jìn)博士強(qiáng)調(diào)：“對(duì)于成都先導(dǎo)而言，我們?cè)谖磥?lái)的發(fā)展圍繞以底層基礎(chǔ)驅(qū)動(dòng)來(lái)推動(dòng)小分子核酸藥物的創(chuàng)新，注重臨床前發(fā)現(xiàn)或優(yōu)化。”

第一，強(qiáng)化夯實(shí)提升兩大主要核心技術(shù)平臺(tái)，即DNA編碼小分子化合物庫(kù)的設(shè)計(jì)和篩選和Vernalis公司的分子片段和三維結(jié)構(gòu)信息的藥物設(shè)計(jì)（FBDD/SBDD），通過(guò)不斷強(qiáng)化兩大技術(shù)平臺(tái)，夯實(shí)成都先導(dǎo)的地位。

第二，擴(kuò)大應(yīng)用技術(shù)，將應(yīng)用于更多的合作伙伴的新藥研發(fā)項(xiàng)目，不斷完善自有的新藥項(xiàng)目，包括臨床前項(xiàng)目和推動(dòng)臨床階段的項(xiàng)目。

第三，繼續(xù)擴(kuò)大已經(jīng)建立的全球和中國(guó)的合作伙伴，將上述幾點(diǎn)結(jié)合不斷發(fā)展。

李進(jìn)博士總結(jié)道：“未來(lái)3-5年，除了圍繞核心技術(shù)之外，不斷注重橫向技術(shù)的發(fā)展空間，例如開(kāi)發(fā)蛋白降解技術(shù)，強(qiáng)化和優(yōu)化小分子核酸藥等，圍繞這個(gè)平臺(tái)提升競(jìng)爭(zhēng)力。最近幾年基于IT領(lǐng)域的AI、機(jī)器學(xué)習(xí)等也不斷應(yīng)用于藥物發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化，我們也會(huì)不斷吸收新的發(fā)展方向，結(jié)合我們的內(nèi)部能力，把這些新技術(shù)融合在我們的分子發(fā)現(xiàn)、分子優(yōu)化等整個(gè)技術(shù)平臺(tái)上。”

最后，李進(jìn)博士展望了成都先導(dǎo)未來(lái)3-5年的發(fā)展規(guī)劃：

第一，繼續(xù)夯實(shí)、完善、提升、強(qiáng)化新藥發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化平臺(tái)，不斷深化和提升兩大基礎(chǔ)平臺(tái)；同時(shí)橫向發(fā)展開(kāi)發(fā)一些新的技術(shù)應(yīng)用，比如強(qiáng)化蛋白質(zhì)降解、小分子核酸藥技術(shù)，圍繞上述平臺(tái)提升競(jìng)爭(zhēng)力、有效率。

第二，建立越來(lái)越完善的質(zhì)量?jī)r(jià)值觀和自主研發(fā)藥物的管線，包括臨床前、臨床后、臨床階段。

第三，不斷擴(kuò)大全球合作伙伴。成都先導(dǎo)現(xiàn)有200余家合作伙伴，希望未來(lái)3-5年能夠翻翻甚至更多，構(gòu)建覆蓋面更寬、更深厚的業(yè)務(wù)合作伙伴基礎(chǔ)。

第四，作為上市公司，成都先導(dǎo)要加強(qiáng)資本對(duì)接能力，把資本用好，來(lái)促進(jìn)企業(yè)更快更高效的發(fā)展。

參考知識(shí)：DEL+ FBDD+ SBDD

2013 年，葛蘭素史克開(kāi)啟可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑 GSK2256294 首次臨床試驗(yàn)研究，這也是首個(gè)由DNA編碼化合物技術(shù)發(fā)現(xiàn)并進(jìn)入臨床試驗(yàn)的小分子化合物。隨后，DNA 編碼化合物技術(shù)逐漸成為新藥篩選的焦點(diǎn)之一。

圖4：DNA 編碼化合物技術(shù)篩選原理

DNA 編碼化合物技術(shù)篩選的原理和優(yōu)勢(shì)是什么？“很多疾病的靶點(diǎn)是蛋白，我們要做的是針對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)找到一個(gè)新的分子來(lái)和它產(chǎn)生作用。假設(shè)一個(gè)化合物分子有 A、B、C 三個(gè)部分，這三個(gè)部分形成一個(gè)三維結(jié)構(gòu)。用 DNA 序列將不同的分子打上‘標(biāo)簽’，再把這些標(biāo)記后的分子與靶點(diǎn)進(jìn)行混合，能與靶點(diǎn)匹配的分子就是我們要篩選的分子，通過(guò)讀取 DNA 序列信息就能找到它們，這就是 DNA 編碼化合物技術(shù)的篩選方式。DNA 編碼化合物技術(shù)在分子的設(shè)計(jì)上是一般沒(méi)有目的性的，所以可以進(jìn)行大規(guī)模的化合物篩選。相較于傳統(tǒng)高通量篩選技術(shù)是從幾百萬(wàn)種不同的分子形狀和屬性中進(jìn)行篩選，DNA 編碼化合物技術(shù)可以從幾千億甚至上萬(wàn)億的分子中進(jìn)行篩選。選擇范圍變寬，但篩選成本和時(shí)間并沒(méi)有增加，這本身就是一種進(jìn)步。”

DEL篩選技術(shù)有兩個(gè)優(yōu)勢(shì)：

第一，把以前難成藥的靶點(diǎn)變成可成藥的靶點(diǎn)，這意味著一些以前沒(méi)有辦法治療的疾病可能有新的治療機(jī)會(huì)。

第二，對(duì)于傳統(tǒng)成藥的靶點(diǎn)，這項(xiàng)技術(shù)可能會(huì)在更短的時(shí)間內(nèi)更高效的找到新的分子，推動(dòng)新藥進(jìn)入臨床。我們 3-6 個(gè)月就能完成篩選，而傳統(tǒng)篩選技術(shù)可能需要 9-18 個(gè)月。”

此外，DNA 編碼化合物庫(kù)技術(shù)還可以做一定程度的分子優(yōu)化。

基于分子片段和結(jié)構(gòu)的篩選方法（FBDD/SBDD）與 DNA 編碼化合物技術(shù) (DEL) 原理恰恰相反。DNA 編碼化合物技術(shù)篩選的是一個(gè)完整的分子，但基于分子片段或結(jié)構(gòu)的篩選方式利用的是分子的某一個(gè)片段或結(jié)構(gòu)來(lái)進(jìn)行篩選。靶點(diǎn)上有‘結(jié)合口袋’，空間上是一個(gè)凹凸的形狀，像一個(gè)一個(gè)洞。利用 DNA 編碼化合物技術(shù)篩選時(shí)，一整個(gè)分子與‘結(jié)合口袋’*匹配才能結(jié)合在一起；而利用基于分子片段或結(jié)構(gòu)的技術(shù)進(jìn)行篩選時(shí)，只需要分子的一部分與‘結(jié)合口袋’能匹配就可以。當(dāng)篩選出可以與靶點(diǎn)結(jié)合的分子片段時(shí)，可以在此片段基礎(chǔ)上增加結(jié)構(gòu)，一步一步延伸最終形成一個(gè)可以與靶點(diǎn)*匹配的完整分子。”

“DNA 編碼化合物庫(kù)是先把各種可以想象的形狀都準(zhǔn)備好，讓這些不同形狀一個(gè)個(gè)去匹配靶點(diǎn)，這樣篩選出來(lái)的分子與靶點(diǎn)的親和力會(huì)更高一些。但即使我們做到幾千億、上萬(wàn)億的分子，它仍然代表不了所有可以窮盡的分子形狀和空間形態(tài)。在這種情況下，從基礎(chǔ)的小切塊甚至是分子片段做起，再一步步累積成適合的分子，也是另一種方法。”

“從藥物發(fā)現(xiàn)角度來(lái)看，這三種技術(shù)都是互補(bǔ)的。針對(duì)一個(gè)靶點(diǎn)，如果通過(guò) DNA 編碼化合物技術(shù)篩選了整個(gè)庫(kù)之后依舊沒(méi)找到適合的分子，可以通過(guò)分子片段或結(jié)構(gòu)再去尋找可以和這個(gè)靶點(diǎn)結(jié)合的片段或結(jié)構(gòu)，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行延伸，并重建一個(gè)庫(kù)，快速找到更好的分子。”

“從分子優(yōu)化的角度來(lái)看，這三種技術(shù)也是互補(bǔ)的。基于分子片段和結(jié)構(gòu)的篩選方式必須要獲得結(jié)構(gòu)化信息，就是這個(gè)分子片段是如何與靶點(diǎn)結(jié)合在一起的。這個(gè)信息對(duì)于下游的優(yōu)化起到了非常強(qiáng)的指導(dǎo)作用，能幫助更好地設(shè)計(jì)下一代分子。”

島津企業(yè)管理（中國(guó)）有限公司作為成都先導(dǎo)藥物開(kāi)發(fā)股份有限公司全方位的戰(zhàn)略合作伙伴，目前已與成都先導(dǎo)在核酸化學(xué)合成的質(zhì)量及表征方面開(kāi)展了系列合作，我們期待在此基礎(chǔ)上，不斷鞏固和完善雙方的合作成果，讓此技術(shù)服務(wù)于更廣闊的客戶。

核酸藥物研發(fā)平臺(tái)（部分）