復(fù)旦大學(xué)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)合成酶調(diào)控新機(jī)理

復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院余巍課題組研究發(fā)現(xiàn)乙?；揎棇?duì)氨酰tRNA合成酶的調(diào)控及抑制超氧應(yīng)激的分子機(jī)理。相關(guān)研究成果近日發(fā)表于美國(guó)《國(guó)家科學(xué)院院報(bào)》。
氨酰tRNA合成酶是一個(gè)進(jìn)化上非常保守的酶家族，其經(jīng)典的功能是作為蛋白質(zhì)翻譯的一部分，催化氨基酸與其對(duì)應(yīng)的tRNA之間的氨酰化反應(yīng)。許多氨酰tRNA合成酶的某些位點(diǎn)突變可導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病。研究表明，這些氨酰tRNA合成酶具有特定的"非經(jīng)典"功能，如酪氨酸氨酰tRNA合成酶（TyrRS）被報(bào)道可以作為白藜蘆醇的靶點(diǎn)，在應(yīng)激條件下轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，影響DNA損傷修復(fù)。但在超氧應(yīng)激下如何調(diào)控TyrRS 入核并不清楚。
余巍課題組發(fā)現(xiàn)了乙酰化修飾在調(diào)控TyrRS入核中的意義，證明了在超氧應(yīng)激下，位于TyrRS核定位序列的K244位點(diǎn)被乙酰轉(zhuǎn)移酶PCAF修飾，進(jìn)而改變TyrRS構(gòu)象并促進(jìn)其轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核。入核之后的TyrRS激活轉(zhuǎn)錄因子E2F1從而上調(diào)BRCA1、RAD51等與DNA損傷修復(fù)相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄，并且促進(jìn)了DNA損傷之后的同源重組修復(fù)，這一結(jié)果也在斑馬魚(yú)模型上得到驗(yàn)證。
同時(shí)，SIRT1作為定位在細(xì)胞核的去乙酰化酶，對(duì)TyrRS K244位點(diǎn)進(jìn)行去乙?；龠M(jìn)其轉(zhuǎn)移至核外。這是揭示乙酰化修飾在氨酰tRNA合成酶功能調(diào)控中的意義。
這項(xiàng)研究不僅加深了對(duì)氨酰tRNA合成酶這一古老酶系的認(rèn)識(shí)，而且豐富了SIRT1調(diào)控DNA損傷通路的了解，并有可能發(fā)展針對(duì)TyrRS K244位點(diǎn)的藥物抑制DNA損傷引起的疾病。