上海有機所RIPK1死亡結(jié)構(gòu)域二聚化調(diào)控其激酶活性研究獲進展

2018-03-22 上海有機所 中國生物技術(shù)網(wǎng)  上海蒂科生物科技有限公司

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作為死亡結(jié)構(gòu)域家族蛋白的一員，RIPK1在腫瘤壞死因子TNFa引發(fā)的各種病理過程中扮演著重要角色。TNFa是zui重要的促炎細胞因子之一，與類風濕性關(guān)節(jié)炎、腸炎、肌萎縮脊髓側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默氏癥等多種炎癥和神經(jīng)退行性疾病關(guān)系密切。 

　　RIPK1蛋白由N端激酶結(jié)構(gòu)域、中間結(jié)構(gòu)域和C端死亡結(jié)構(gòu)域組成。N端激酶結(jié)構(gòu)域的絲氨酸／蘇氨酸激酶在調(diào)控細胞程序性壞死和RIPK1依賴性細胞凋亡中起決定性作用。中間結(jié)構(gòu)域一方面通過RHIM基序作用參與調(diào)控程序性壞死，另一方面通過泛素化作用等參與NFkB和MAPK信號通路的調(diào)控。當前研究認為，C端死亡結(jié)構(gòu)域主要負責在TNFa刺激下，TNF受體通過相應(yīng)的死亡結(jié)構(gòu)域相互作用而對RIPK1進行招募。但從RIPK1被招募到TNF受體到它的激酶活性被激活的關(guān)鍵調(diào)控過程尚不清晰。 

　　近日，中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心教授袁鈞瑛課題組研究發(fā)現(xiàn)，RIPK1的C端死亡結(jié)構(gòu)域?qū)ζ浼っ富钚缘恼{(diào)控發(fā)揮著重要作用。該課題組通過突變死亡結(jié)構(gòu)域表面的一個氨基酸位點成功破壞了RIPK1二聚體的形成，該突變并不影響RIPK1與TNFR1、TRADD等其他死亡結(jié)構(gòu)域蛋白的相互作用，從而特異地抑制RIPK1激酶活性但不影響其參與調(diào)控的其他信號通路。更重要的是，該氨基酸位點突變在細胞和小鼠模型中均能有效地抵抗TNFa誘導的RIPK1激酶依賴性細胞凋亡和程序性壞死，因此可作為有效治療靶點，具有良好的應(yīng)用前景。 

　　該研究表明，蛋白非催化結(jié)構(gòu)域的微小變化能夠通過引發(fā)其構(gòu)象改變，從而有效地調(diào)控遠端激酶的催化活性。同時，該研究*TNFa信號從胞膜表面受體傳遞到下游胞質(zhì)死亡執(zhí)行因子之間的空缺。RIPK1二聚化介導激酶活性也提示蛋白濃度對激酶活性調(diào)控具有重要意義，為RIPK1在多種相關(guān)人類炎癥和神經(jīng)退行性疾病中表達量顯著升高的現(xiàn)象提供了理論依據(jù)。 

　　相關(guān)研究成果以Death-domain dimerization mediated activation of RIPK1 controls necroptosis and RIPK1-dependent apoptosis為題，發(fā)表在《美國國家科學院院刊》上。該研究得到了國家自然科學基金委重點項目、國家重點研發(fā)計劃、中科院等的資助。