在2020年，美國FDA發(fā)起了一項(xiàng)題為“21世紀(jì)的藥物cGMP：基于風(fēng)險(xiǎn)管理的方法"倡議，以鼓勵(lì)實(shí)施現(xiàn)代、科學(xué)和基于風(fēng)險(xiǎn)的藥物質(zhì)量評(píng)價(jià)體系。該倡議的目標(biāo)是在確保監(jiān)管審查合規(guī)的基礎(chǔ)下支持制藥工業(yè)的持續(xù)創(chuàng)新，推動(dòng)藥品生產(chǎn)的高效靈活發(fā)展，即在不過度監(jiān)管的情況下生產(chǎn)高質(zhì)量的藥品。使用激光粒度儀對(duì)原料藥、輔料和復(fù)合制劑內(nèi)顆粒物等的粒徑進(jìn)行的評(píng)價(jià)，直接關(guān)系到藥物的溶出（釋放）藥效和制劑的穩(wěn)定性等多種關(guān)鍵產(chǎn)品質(zhì)量。在藥品生產(chǎn)企業(yè)中，如何將激光粒度儀納入其質(zhì)量管理體系以符合監(jiān)管要求和提高產(chǎn)品質(zhì)量是眾多管理人員十分關(guān)切的問題。

FDA的工業(yè)設(shè)計(jì)指南和ICH的Q8、Q9、Q10、Q11和Q12將生命周期管理模型應(yīng)用于分析方法，從科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用中獲得知識(shí)，用于持續(xù)改進(jìn)和保證方法產(chǎn)生數(shù)據(jù)的質(zhì)量，這其中包括了將分析方法生命周期管理應(yīng)用到GMP生產(chǎn)相關(guān)的分析方法開發(fā)、改進(jìn)、驗(yàn)證、轉(zhuǎn)移和維護(hù)活動(dòng)。

2016年至2017年期間，美國藥典的驗(yàn)證專家在PF上發(fā)表了四篇與分析方法生命周期相關(guān)的重要文章： 

• 《分析程序的生命周期管理：方法開發(fā)、程序性能鑒定和程序性能驗(yàn)證》

•  《適用性：決策規(guī)則和目標(biāo)測量不確定度》

• 《分析控制策略》

• 《分析目標(biāo)概要：整個(gè)分析生命周期的結(jié)構(gòu)和應(yīng)用》。 

  
  

這四篇文章中基本概括了關(guān)于分析方法生命周期中的一些重要概念，本文及后續(xù)的系列文章結(jié)合目前中國藥典論壇、美國藥典論壇、專業(yè)雜志發(fā)表的相關(guān)文章，以及歐美克激光粒度儀在醫(yī)藥行業(yè)的應(yīng)用實(shí)踐，簡單介紹一下激光粒度儀分析方法的質(zhì)控管理及在GMP合規(guī)性體系中的應(yīng)用。 

任何的分析測試的目的都是為了獲得穩(wěn)定、可靠和準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)，用以直接或間接反映物料、產(chǎn)品的質(zhì)量，分析測試結(jié)果的可靠性，即數(shù)據(jù)的質(zhì)量和有效性對(duì)這一目的的實(shí)現(xiàn)是至關(guān)重要的。藥品生產(chǎn)企業(yè)在激光粒度儀的部署和質(zhì)控應(yīng)用中有一系列相應(yīng)的GMP相關(guān)程序要求，即廣義上通常被稱為“驗(yàn)證"，以使得該分析測試能實(shí)現(xiàn)“控制生產(chǎn)工藝過程，確保質(zhì)量"。

中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）對(duì)“驗(yàn)證"的定義為：“證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。"在激光粒度儀在實(shí)驗(yàn)室管理體系的應(yīng)用實(shí)踐中，一般涉及的主要內(nèi)容包括：分析儀器的確認(rèn)，計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的規(guī)范，分析方法驗(yàn)證等。

GMP不會(huì)對(duì)相關(guān)驗(yàn)證活動(dòng)進(jìn)行事無巨細(xì)的規(guī)定，他只是質(zhì)量管理體系的最基本要求，所以具體的分析測試如何與法規(guī)相兼容有很多的實(shí)現(xiàn)方式和優(yōu)化的空間，以下內(nèi)容我們結(jié)合歐美克激光粒度儀在醫(yī)藥生產(chǎn)中應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)與讀者分享一些實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

分析儀器確認(rèn)（AIQ, analytical instrument  qualification）是證明和記錄某個(gè)儀器表現(xiàn)得適合其預(yù)定用途的文件證據(jù)的匯總，通常包括設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ），安裝確認(rèn)（IQ），運(yùn)行確認(rèn)（OQ），性能確認(rèn)（PQ）四個(gè)方面（4Q）。應(yīng)用4Q確認(rèn)已日臻完善，并得到許多實(shí)驗(yàn)室的認(rèn)同，在分析中使用確認(rèn)過的儀器保障了對(duì)所生成的質(zhì)量數(shù)據(jù)的有效性的信心。

▲ 表1. 分析儀器確認(rèn)每個(gè)階段的時(shí)間表、實(shí)用性、活動(dòng)

許多分析實(shí)驗(yàn)室在以標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和/或校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的粒度儀上進(jìn)行他們的測試。有時(shí)候還要求加入質(zhì)量控制檢驗(yàn)參考樣品，以便對(duì)此未來測試的適當(dāng)表現(xiàn)提供中間或持續(xù)的保證。在這個(gè)方面，在分析員進(jìn)行該測試之前，AIQ和分析方法驗(yàn)證就對(duì)分析質(zhì)量起到了作用。系統(tǒng)適用性測試和質(zhì)量控制檢查，則在樣品分析馬上開始之前或在其過程中，幫助確保分析結(jié)果的質(zhì)量。

設(shè)計(jì)確認(rèn)是基于儀器預(yù)定用途，對(duì)儀器的功能與操作標(biāo)準(zhǔn)和供應(yīng)商的選購標(biāo)準(zhǔn)（例如URS文件）做出響應(yīng)確認(rèn)的活動(dòng)總匯，并以文件記錄。設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）不僅可以由儀器開發(fā)者或制造商進(jìn)行，也可以由使用者進(jìn)行。

制造商通常負(fù)責(zé)分析儀器的穩(wěn)健設(shè)計(jì)和維護(hù)，描述該分析儀器的制造（設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)、功能要求等）、校準(zhǔn)和測試驗(yàn)證的內(nèi)容。雖然如此，使用者仍應(yīng)該確保商用成品儀器適用于他們的預(yù)定用途，并且制造商具備能夠保證儀器可靠的質(zhì)量系統(tǒng)，使用者也應(yīng)該確定制造商在輔助安裝、服務(wù)、培訓(xùn)方面的能力。確定的過程可以借助使用者以前與制造商的互動(dòng)交流。

安裝確認(rèn)（IQ）是對(duì)用于確定某個(gè)儀器按照設(shè)計(jì)和規(guī)定的方式運(yùn)輸并正確安裝在選定的環(huán)境中，以及該環(huán)境適合于此儀器所必需的活動(dòng)總匯，并以文件記錄。通常與IQ相關(guān)的活動(dòng)和文件包括：

1. 描述——提供該儀器或者儀器組成部分匯總的描述，包括其制造商、型號(hào)、編號(hào)、軟件版本、放置位置，適當(dāng)情況下使用圖紙和流程圖。

2. 儀器運(yùn)輸—— 確保該儀器、軟件、手冊(cè)、供給品，以及其他儀器附件的確認(rèn)。

3. 公用設(shè)施/設(shè)施/環(huán)境的確認(rèn)。

4. 組裝和安裝——組裝和安裝儀器，并進(jìn)行任何預(yù)診斷和測試。組裝和安裝可以由其制造商、供應(yīng)商、專業(yè)工程師、或有資質(zhì)的內(nèi)部員工來進(jìn)行。對(duì)于儀器的驗(yàn)收，制造商既定的安裝調(diào)試和驗(yàn)證指導(dǎo)提供了具有價(jià)值的基本參考并根據(jù)用戶的具體標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行補(bǔ)充，在組裝和安裝過程中觀察到的任何異常事件均需以文件記錄。

5. 網(wǎng)絡(luò)和數(shù)據(jù)儲(chǔ)存的檢查和確認(rèn)。

6. 安裝確認(rèn)——進(jìn)行儀器的初始化診斷和測試相關(guān)軟硬件功能的確認(rèn)。

▲ 歐美克Topsizer 激光粒度分析儀

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運(yùn)行確認(rèn)（OQ）是證實(shí)某個(gè)儀器將會(huì)在選定的環(huán)境中按照其操作規(guī)范運(yùn)行所必需的活動(dòng)總匯，并以文件記錄。在OQ階段的測試活動(dòng)包含了：

1. 固定參數(shù)——這些測試測量該儀器的不變參數(shù)，例如長度、高度、重量、輸入電壓、可接受壓力、載荷等。如果由制造商提供的這些參數(shù)的規(guī)格令用戶滿意，可以放棄測試要求。這些測試亦可以在IQ階段進(jìn)行。

2. 安全數(shù)據(jù)存儲(chǔ)、備份、存檔、審計(jì)追蹤的確認(rèn)。

3. 儀器功能測試——用于確認(rèn)在用戶環(huán)境中該儀器根據(jù)其規(guī)范的運(yùn)行情況。

性能確認(rèn)（PQ）是證實(shí)某個(gè)儀器持續(xù)地按照由用戶定義的規(guī)范運(yùn)行，并適合其預(yù)定用途的活動(dòng)總匯，并以文件記錄。在IQ和OQ已經(jīng)執(zhí)行之后，該儀器對(duì)其預(yù)定用途的持續(xù)適用性通過性能確認(rèn)來證實(shí)，包括：

1. 性能檢查——設(shè)立一個(gè)或一系列測試，以確認(rèn)具有滿足分析儀器預(yù)定用途的表現(xiàn)。PQ測試通常可以以已知的組分或標(biāo)準(zhǔn)物測試進(jìn)行，該測試應(yīng)該具備良好的科學(xué)基礎(chǔ)并反映該儀器的一般用途。PQ測試可以選取在OQ中進(jìn)行的那些測試，但是如果需要，其結(jié)果的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可以設(shè)定得不同，盡管如此，使用者對(duì)于PQ測試的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該證實(shí)儀器在其用途上的無故障運(yùn)行，例如對(duì)代表性的質(zhì)量差異的已知參考品的測試驗(yàn)證。

2. 運(yùn)行、校準(zhǔn)、維護(hù)、變更控制的操作規(guī)范——建立維護(hù)和校準(zhǔn)儀器的操作規(guī)范。歐美克系列粒度儀經(jīng)過出廠前校準(zhǔn)之后無需用戶再次校準(zhǔn)，其高性能硬件和優(yōu)化的光學(xué)設(shè)計(jì)使得測試結(jié)果始終可靠，使用者可以采用已知參考樣根據(jù)質(zhì)量控制需要按規(guī)程進(jìn)行驗(yàn)證即可。對(duì)于需要校準(zhǔn)的分析儀器，每次校準(zhǔn)活動(dòng)均應(yīng)以文件記錄，并對(duì)校準(zhǔn)前后的分析數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)性能進(jìn)行評(píng)估以防范風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)制造商增加新功能并更正已知缺陷，儀器的軟硬件變更成為無可避免的事情。但是所有這些變更可能不會(huì)總是令使用者獲益，因此，使用者應(yīng)該采納他們認(rèn)為有用或必須的變更，并且還應(yīng)該評(píng)價(jià)變更的效果，以確定是否需要以及需要什么樣的再確認(rèn)。可以采用變更控制程序做這些工作。

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