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摘要：本文介紹了采用 Agilent Ultivo 三重四極桿液質(zhì)聯(lián)用系統(tǒng)檢測氯沙坦鉀中的亞硝胺類雜質(zhì) N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸 (NMBA) 的方法。該方法采用常規(guī) ESI 源，即可獲得滿足檢測 要求的分析結(jié)果，且方法簡單、特異性高、靈敏度可達 0.005 ppm，大大優(yōu)于 FDA公 布的*，非常適用于對氯沙坦鉀類產(chǎn)品中的 NMBA 進行快速、準(zhǔn)確的定量分析。

 

前言：2019 年 3 月 1 日，美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 在[1] 發(fā)布公告，對用于治療高血壓 和心力衰竭的多種通用血管緊張素 II 受體阻滯劑 (ARB) 藥品自愿召回。導(dǎo)致此次召回的主 要原因是發(fā)現(xiàn)其中含有 NMBA 雜質(zhì)，這是在 ARB 藥物中檢測到的第三種亞硝胺類遺傳毒 性雜質(zhì)。 NMBA 全稱 N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸 (N-nitroso-N-methyl-4-aminobutyricacid，CAS 號 61445-55-4），結(jié)構(gòu)如圖 1 所示，屬于亞硝胺類遺傳毒性雜質(zhì)。根據(jù) FDA 初步評估， NMBA 暴露患者的癌癥風(fēng)險增加似乎與 N-亞硝基二jia胺 (NDMA) 暴露相同，但低于 N-亞硝 基二乙胺 (NDEA) 暴露的風(fēng)險。FDA 目前給出的 NMBA 可接受*是 96 ng/天，在 ARB 藥物中臨時限度為 0.96 ppm[1]。

 

關(guān)于氯沙坦鉀中 NMBA 的檢測，歐洲 OMCL 實驗室 2019 年 4 月 公布了 LC-MS/MS（APCI 源）方法[2]，F(xiàn)DA 于同年六月份公布了 LC-HRMS 方法和 RapidFire-MS/MS 方法[3,4]，而 FDA 這兩種方法 都不是實驗室常規(guī)的定量分析平臺。 本文采用配置了 ESI 源的 Agilent Ultivo 三重四極桿液質(zhì)聯(lián)用系統(tǒng) 進行 NMBA 檢測。該方法操作簡單、靈敏度高、特異性高且重現(xiàn) 性好，可有效地應(yīng)用于氯沙坦鉀中 NMBA 的定量分析。

 

實驗部分：試劑和樣品 甲醇為質(zhì)譜級，甲酸為色譜級，購于 Merck；所用實驗用水為 Millipore Milli-Q 超純水系統(tǒng)現(xiàn)制備的高純?nèi)ルx子水；NMBA 標(biāo)準(zhǔn) 品和樣品由合作用戶提供。 儀器和設(shè)備 采用 Agilent 1290 Infinity II 超高效液相色譜系統(tǒng)與 Ultivo 三重四極桿液質(zhì)聯(lián)用系統(tǒng)。液相色譜系統(tǒng)配備如下：二元泵（部件 號 G7120A）、自動進樣器（部件號 G7167B）、柱溫箱（部件號 G7116B）。 色譜柱選用 Agilent InfinityLab Poroshell 120 EC-C18（2.1 × 100 mm, 2.7 μm，部件號 695775-902）。另據(jù)用戶驗證，Agilent InfinityLab Poroshell 120 EC-C8（2.1 × 100 mm, 2.7 μm，部件號 695775-906）也可以達到相似的效果。 標(biāo)準(zhǔn)溶液制備 精確稱取 NMBA 標(biāo)準(zhǔn)品，加水超聲溶解，并定量稀釋制成每 1 mL 中含 1 mg 目標(biāo)化合物的高濃度標(biāo)準(zhǔn)品溶液。用水逐級稀釋 成每 1 mL 中分別包含 0.05、0.1、0.5、1、5、10、50、100 ng 目標(biāo)化合物的溶液，作為標(biāo)準(zhǔn)品線性系列溶液。線性范圍和相關(guān) 濃度點可根據(jù)檢測需要自行調(diào)整樣品前處理 取氯沙坦鉀樣品約 10 mg，加 1 mL 水，搖勻，超聲溶解。

 

液相色譜條件： 色譜柱： Poroshell 120 EC-C18, 2.1 × 100 mm, 2.7 μm 流速： 0.4 mL/min 柱溫： 35 °C 流動相： A) 含 0.1% 甲酸的水溶液 B) 甲醇 梯度程序： 時間 (min) B (%) 0.00 5.00 0.50 5.00 2.50 20.00 3.00 98.00 6.00 98.00 6.10 5.00 7.00 5.00 后運行時間： 1 min

結(jié)果與討論：色譜分離結(jié)果 氯沙坦鉀原料藥體系相對簡單，可采用常規(guī)反相色譜體系（C18 或 C8 柱）進行分離。初始高比例水相主要用于洗脫鉀鹽，避免 高濃度鹽的離子抑制效應(yīng)影響回收率。在本研究中所用的色譜條 件下，NMBA 的保留時間約為 2.3 分鐘。隨后的高比例有機相用 于洗脫氯沙坦。由于氯沙坦?jié)舛群芨撸瑸楸苊馕廴举|(zhì)譜系統(tǒng)，建 議將流路設(shè)置為“引入廢液”。 因為受限制的 N-N 鍵存在順反結(jié)構(gòu) (syn and anti conformers)[5]， NMBA 在色譜體系中表現(xiàn)為雙峰，本研究中所用的色譜條件可以 實現(xiàn)兩種異構(gòu)體的基線分離（圖 2）。不過，在 NMBA 定量分析 中，需要對兩個峰積分并合并峰面積[3]。