摘要：西奈健康中心(Sinai Health)和多倫多大學(xué)(University of Toronto)的研究人員已經(jīng)開發(fā)出一種技術(shù)，有朝一日可能會消除移植患者對免疫抑制藥物的需求。
在一項可能改變不治之癥細胞療法的臨床前突破中，西奈健康中心(Sinai Health)和多倫多大學(xué)(University of Toronto)的研究人員已經(jīng)開發(fā)出一種技術(shù)，有朝一日可能會消除移植患者對免疫抑制藥物的需求。通過對供體細胞進行基因改造，研究人員成功地在小鼠體內(nèi)創(chuàng)造了長期存在的移植物，而不需要免疫抑制。這一發(fā)現(xiàn)帶來了希望，類似的策略可以應(yīng)用于人類患者，有可能使移植更安全，更廣泛。
“我們的工作為‘現(xiàn)成的’治療細胞供應(yīng)鋪平了道路，可以安全地給予許多患者，"干細胞研究的先驅(qū)、加拿大干細胞和再生研究的主席Andras Nagy說?！禢ature Biomedical Engineering》雜志發(fā)表了這項研究。Nagy于2005年建立了加拿大第一個人類胚胎干細胞系，他畢生致力于為未來的細胞療法設(shè)計保障措施。2018年，他的團隊在《自然》雜志上發(fā)表了一篇具有里程碑意義的論文，介紹了一種名為FailSafe的藥物誘導(dǎo)“死亡開關(guān)"，通過消除移植中不需要的增殖細胞來預(yù)防癌癥。
免疫排斥是供體細胞治療的主要挑戰(zhàn)。在這種情況下，受者的免疫系統(tǒng)將移植細胞識別為外來入侵者，并發(fā)起攻擊，導(dǎo)致排斥反應(yīng)。
Nagy解釋說:“接受移植和細胞治療的患者需要服用免疫抑制藥物，有時需要終生服用，以防止他們的身體排斥移植。"長期使用這些藥物可能導(dǎo)致嚴重的健康問題，包括反復(fù)感染和癌癥風(fēng)險升高。世界各地的科學(xué)家一直在探索各種解決方案，包括從患者自身細胞中制造治療細胞或?qū)⒐w細胞包裹在無機材料中進行保護。這些方法面臨成本高、制備時間長和異物免疫反應(yīng)等挑戰(zhàn)，使其廣泛和具有成本效益的應(yīng)用復(fù)雜化。
干細胞具有無限分裂的能力，并產(chǎn)生形成我們器官的特殊細胞。它們是細胞治療的理想來源，因為可以獲得大量細胞并將其轉(zhuǎn)化為所需的細胞類型，以取代因疾病或損傷而失去的細胞。但也存在主要的安全問題。除了解決免疫匹配問題外，科學(xué)家們還必須確保移植中沒有多余的分裂細胞，這些細胞將來可能會導(dǎo)致癌癥。
在目前的研究中，博士后Jeff Harding和博士生Kristina Vintersten-Nagy Kristina Vintersten-Nagy 將“殺死開關(guān)"技術(shù)與一種他們稱之為“免疫隱身"的策略結(jié)合起來。
Nagy的研究小組選擇了8個與免疫功能相關(guān)的關(guān)鍵基因——Pdl1、Cd200、Cd47、H2-M3、Fasl、Serpinb9、CCl21和Mfge8——它們調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)對包括外來細胞在內(nèi)的威脅的反應(yīng)。這些基因在小鼠胚胎干細胞(mESCs)中的強迫過表達阻止了免疫系統(tǒng)將它們識別為外源。在將細胞注射到基因不匹配的宿主皮膚下后，這種修飾有效地在細胞周圍制造了一層免疫斗篷。
未被遮蓋的細胞通常在移植后10天內(nèi)發(fā)生排斥反應(yīng)。相比之下，在實驗結(jié)束時，被掩蓋的細胞持續(xù)了9個多月——考慮到鼠的壽命約為兩年，這是一段很長的時間。這是第一次能夠在一個功能齊全的免疫系統(tǒng)中達到這么長的時間而不產(chǎn)生排斥反應(yīng)。
在另一項重要發(fā)現(xiàn)中，研究人員表明，當(dāng)將未經(jīng)修飾的細胞嵌入由皮膚表面下隱藏的供體細胞形成的組織中時，可以避免排斥反應(yīng)。這種保護作用擴展到來自另一個物種的細胞，正如未修飾的人類細胞在被遮蔽的小鼠移植物中存活的能力所顯示的那樣。
這表明，修飾細胞也可以作為未修飾細胞的免疫特權(quán)植入位點，這對物種間移植具有重要意義。其他機構(gòu)的研究人員正在探索豬作為捐贈者的潛力，因為它們的器官在大小和功能上與人類非常相似。
圖2 生成遮蔽的mESCs在這一成功的基礎(chǔ)上，博士生楊惠娟選擇了8種免疫調(diào)節(jié)基因的人類對應(yīng)基因，并利用它們創(chuàng)造了第一個FailSafe和隱藏的人類細胞。將這些細胞與來自不匹配宿主的人類免疫細胞共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)它們與未經(jīng)修飾的同類細胞不同，具有逃避破壞的能力。
這表明隱形技術(shù)也有可能在人類患者身上發(fā)揮作用。
雖然這項研究仍處于早期階段，但它為再生醫(yī)學(xué)和細胞療法帶來了巨大的希望。納吉設(shè)想將產(chǎn)生胰島素的細胞或胰島注射到皮下的隱形組織中來治療糖尿病。Nagy說，與目前的方法相比，皮下細胞輸送對患者的風(fēng)險可能更小，目前的方法是將胰島輸送到肝臟，可能會干擾肝臟的正常功能。
這些發(fā)現(xiàn)顯著地推進了細胞療法，可以幫助患有慢性疾病的人，如1型糖尿病或心力衰竭。除了糖尿病，Nagy還在為患有老年性黃斑變性、關(guān)節(jié)炎、慢性疼痛和肺部疾病的患者開發(fā)應(yīng)用程序。為了更快地將這些進步帶給患者，他與他人共同創(chuàng)立了一家名為panCELLa的初創(chuàng)公司，該公司最近與美國公司Pluristyx合并，繼續(xù)開發(fā)安全且具有成本效益的臨床級現(xiàn)成細胞用于治療。
參考資料
[1] Immune-privileged tissues formed from immunologically cloaked mouse embryonic stem cells survive long term in allogeneic hosts
