近日，《Nature Medicine》雜志邀請(qǐng)到11名頂尖研究人員，請(qǐng)他們談?wù)勑哪恐?024年最重要的臨床試驗(yàn)。這些試驗(yàn)覆蓋多個(gè)領(lǐng)域，從堿基編輯、HIV疫苗、AI肺癌診斷到患者分流。
文章談到，盡管整個(gè)行業(yè)都在勒緊褲腰帶，但臨床試驗(yàn)仍在繼續(xù)，即使人員和藥物短缺的問題依然存在。自COVID(空格)19大流行以來，生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域經(jīng)歷了過山車般的歲月，因此無法準(zhǔn)確預(yù)測2024年生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域會(huì)帶來什么。
下面是11位專家談到的2024年可能會(huì)對(duì)醫(yī)學(xué)產(chǎn)生重大影響的臨床試驗(yàn)。
圖1 2024年將影響醫(yī)學(xué)的11項(xiàng)臨床試驗(yàn)
高膽固醇血癥的堿基編輯療法
據(jù)Amit Khera介紹，高膽固醇血癥是一種常見的遺傳病，由PCSK9基因突變引起，這種基因編碼的蛋白質(zhì)能夠分解低密度脂蛋白（LDL）的受體。VT-1001試驗(yàn)是全(空格)球首(空格)個(gè)直接在體內(nèi)進(jìn)行堿基編輯的研究（NCT05398029），有望證明靶向PCSK9的堿基編輯治療方法可持久降低低密度脂蛋白膽固醇。
這種試驗(yàn)性體內(nèi)基因編輯藥物名為VERVE-101，設(shè)計(jì)為單療程治療，可使肝臟中的PCSK9失活，從而持久降低低密度脂蛋白膽固醇。VERVE-101的成分為編碼腺嘌呤堿基編輯器的mRNA以及向?qū)NA，它們包裝在脂質(zhì)納米顆粒中，通過靜脈注射給藥。
Amit Khera是Verve Therapeutics公司的基因組醫(yī)學(xué)副總裁，也是布萊根婦女醫(yī)院的心內(nèi)科醫(yī)生。
AI用于肺癌診斷
據(jù)David Baldwin介紹，胸片檢查通常是肺癌篩查時(shí)的第一項(xiàng)檢查，如果結(jié)果可疑或不明確，患者需要進(jìn)行CT掃描。通常情況下，由于儀器和醫(yī)生的短缺，患者不會(huì)立即收到胸片檢查的結(jié)果，有可能造成病情延誤。
他們正在對(duì)英國六家醫(yī)院的15萬名患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（ISRCTN78987039），以測試是否能在胸片檢查后立即使用人工智能（AI），從而讓患者及時(shí)轉(zhuǎn)診到CT掃描。他們將在2024年7月完成招募工作，希望能在2024年獲得結(jié)果。根據(jù)之前的研究，他們的假設(shè)是能夠更早地發(fā)現(xiàn)肺癌，并將診斷時(shí)間縮短50%。
David Baldwin是諾丁漢大學(xué)醫(yī)院的一名呼吸內(nèi)科醫(yī)生。
HIV的T細(xì)胞疫苗
據(jù)Carey Hwang介紹，他們正在開展一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以評(píng)估VIR-1388疫苗在預(yù)防HIV感染上的安全性、反應(yīng)原性和免疫原性（NCT05854381）。這項(xiàng)1期隨機(jī)雙盲、多中心研究的對(duì)象是18-55歲、總體健康狀況良好且未感染HIV的成年人。他們將接受VIR-1388疫苗或安慰劑。
VIR-1388是一種巨細(xì)胞病毒（CMV）載體疫苗，能夠誘導(dǎo)強(qiáng)烈、獨(dú)(空格)特且持續(xù)的T細(xì)胞應(yīng)答，從而有望預(yù)防HIV的感染?？傮w研究設(shè)計(jì)分為兩部分：A部分為先導(dǎo)階段，招募少量非育齡人群；B部分將擴(kuò)大招募范圍，招募更多參與者，包括育齡人群。
Carey Hwang是Vir Biotechnology公司的高級(jí)副總裁兼臨床研究主管。
圍產(chǎn)期抑郁癥的App療法
據(jù)Atif Rahman介紹，許多國家都無法提供充足而有效的心理保健服務(wù)，在中低收入國家，該問題尤其嚴(yán)重。英國利物浦大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一款應(yīng)用程序（app），讓同一社區(qū)的女性為孕中期或孕晚期的重度抑郁婦女提供基于認(rèn)知療法的干預(yù)（NCT05353491）。
這項(xiàng)試驗(yàn)會(huì)將app療法與巴基斯坦農(nóng)村地區(qū)社區(qū)衛(wèi)生工作人員提供的標(biāo)準(zhǔn)面對(duì)面療法進(jìn)行比較。他們希望這項(xiàng)研究的結(jié)果能夠縮小全球常見精神障礙的治療差距。
Atif Rahman是利物浦大學(xué)兒童精神病學(xué)和全球精神健康方面的教授。
用干細(xì)胞治療帕金森病
據(jù)Malin Parmar介紹，以往的大多數(shù)帕金森病臨床試驗(yàn)研究的都是晚期患者。這項(xiàng)STEM-PD試驗(yàn)（NCT05635409）將把衍生自人類胚胎干細(xì)胞的多巴胺能神經(jīng)元移植到50-75歲的中度帕金森病患者的大腦中。這項(xiàng)試驗(yàn)之所以重要，是因?yàn)樗菫閿?shù)不多的胚胎干細(xì)胞療法之一，還因?yàn)樗哪繕?biāo)人群是中度帕金森病患者，他們最有可能從治療中獲益。
Malin Parmar是紐約干細(xì)胞基金會(huì)的教授，也是瑞典隆德大學(xué)發(fā)育與再生神經(jīng)生物學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)主管。
將機(jī)器學(xué)習(xí)用于患者分流
據(jù)Steven Meex介紹，識(shí)別急診科的哪些患者在入院后會(huì)處于高風(fēng)險(xiǎn)或低風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)，有助于患者護(hù)理決策的制定。荷蘭馬斯特里赫特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的一項(xiàng)回顧性研究引入了一種新型的臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分RISKINDEX。它使用AI模型來預(yù)測急診科就診患者的31天死亡率。它的表現(xiàn)優(yōu)于內(nèi)科醫(yī)生，但這些AI模型在臨床實(shí)踐中的價(jià)值有多大，目前還是未知數(shù)。
他們開展了一項(xiàng)名為MARS-ED的前瞻性、多中心的隨機(jī)臨床試驗(yàn)（NCT05497830），旨在為急診科的臨床醫(yī)生提供風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分輔助。試驗(yàn)的目標(biāo)是確定RISKINDEX的診斷準(zhǔn)確性、政策變化和臨床影響，為開展大規(guī)模的多中心隨機(jī)試驗(yàn)打基礎(chǔ)。這項(xiàng)研究的招募工作已經(jīng)完成了一半，他們預(yù)計(jì)將在2024年看到結(jié)果。
Steven Meex是馬斯特里赫特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心臨床化學(xué)和血液學(xué)部門的負(fù)責(zé)人。
黑色素瘤的免疫療法
據(jù)Christian Blank介紹，目前治療III期黑色素瘤的方法是抗PD-1輔助療法，這種療法可提高無復(fù)發(fā)生存率，但相當(dāng)一部分患者在數(shù)年后會(huì)復(fù)發(fā)。NADINA試驗(yàn)（NCT04949113）旨在比較新輔助療法ipilimumab + nivolumab與輔助療法nivolumab在治療III期黑色素瘤上的效果。ipilimumab是CTLA-4的阻斷抗體，而nivolumab是PD-1的阻斷抗體。
本次試驗(yàn)招募了420例III期黑色素瘤患者。實(shí)驗(yàn)組患者將接受兩個(gè)療程的80 mg ipilimumab + 240 mg nivolumab，并在第6周進(jìn)行淋巴結(jié)清掃。試驗(yàn)主要終點(diǎn)是無病生存期。他們希望看到總生存期收益，這可能會(huì)改變III期黑色素瘤的治療。
Christian Blank是荷蘭萊頓大學(xué)的腫瘤內(nèi)科學(xué)教授，也在荷蘭癌癥研究所任職。
R21瘧疾疫苗的長期療效
據(jù)Adrian Hill介紹，瘧疾疫苗的主要難點(diǎn)在于，疫苗要發(fā)揮作用需要極(空格)高的抗體反應(yīng)。他們正在開展R21/Matrix-M疫苗的3期隨機(jī)對(duì)照多中心試驗(yàn)（NCT04704830），以評(píng)估它是否能幫助非洲兒童預(yù)防瘧疾。5-36個(gè)月大的兒童將接種三劑疫苗，并在接種第三劑疫苗12個(gè)月后接種加強(qiáng)劑。
他們認(rèn)為，R21疫苗的效果將比以往的疫苗好，尤其是在試驗(yàn)后期，因?yàn)镽21使用的納米顆粒表面的抗原密度高得多。這項(xiàng)試驗(yàn)得到了印度血清研究所的資助，它承諾以每劑3-4美元的成本生產(chǎn)1億劑疫苗。未來幾年，他們將會(huì)公布疫苗安全性、免疫原性和有效性的更多數(shù)據(jù)。
Adrian Hill是牛津大學(xué)詹納研究所的所長，也是牛津大學(xué)的疫苗學(xué)教授。
治療腦轉(zhuǎn)移的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）
據(jù)Nancy Lin介紹，腦轉(zhuǎn)移是晚期乳腺癌的一個(gè)主要問題，約有一半的HER2陽性患者會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。DESTINY-Breast12是一項(xiàng)開放標(biāo)簽的多中心國際研究（NCT04739761），旨在評(píng)估靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物trastuzumab deruxtecan（Enhertu）在有或無腦轉(zhuǎn)移的參與者中的有效性和安全性。
這項(xiàng)研究不僅對(duì)評(píng)估藥物本身很重要，而且也有助于了解ADC的顱內(nèi)活性。越來越多的數(shù)據(jù)顯示，盡管ADC的體積很大，但幾種ADC可能具有顱內(nèi)活性。她希望這樣的研究能鼓勵(lì)更多的腦轉(zhuǎn)移患者參與臨床試驗(yàn)。
Nancy Lin是丹娜-法伯癌癥研究所轉(zhuǎn)移性乳腺癌項(xiàng)目主任。
嬰兒心理健康的干預(yù)模式
據(jù)Dennis Ougrin介紹，因虐(空格)待和忽視而離家出走的兒童是社會(huì)中最脆弱的群體之一，他們自(空格)殺、失業(yè)和入獄的風(fēng)險(xiǎn)要高得多，而且也容易患上心理和身體方面的疾病。這項(xiàng)Best Services Trial（BeST?）試驗(yàn)將調(diào)查新奧爾良干預(yù)模式對(duì)嬰兒心理健康的有效性和成本效益（NCT02653716）。
他們將對(duì)這些兒童進(jìn)行為期兩年半的追蹤，并比較他們的心理健康結(jié)果。如果這種模式被證明是有利的，那么它有可能從根本上改變對(duì)這類兒童的支持方式，這不僅適用于英國，也適用于全世(空格)界。
Dennis Ougrin是英國倫敦瑪麗皇后大學(xué)的兒童和青少年精神病學(xué)教授。
肺癌的CT篩查
據(jù)Carlijn M. van der Aalst介紹，兩項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，通過CT進(jìn)行肺癌篩查可以降低肺癌死亡率。然而，肺癌篩查的實(shí)施可能是緩慢而有限的，部分原因在于初次CT篩查顯示百分之九十的人沒有癌癥跡象。
4-IN THE LUNG RUN試驗(yàn)將比較每兩年進(jìn)行一次篩查與每年進(jìn)行一次篩查在預(yù)防癌癥死亡方面是否同樣有效。這次試驗(yàn)將會(huì)對(duì)歐洲六個(gè)國家的26,000人進(jìn)行篩查。如果能優(yōu)化肺癌篩查的實(shí)施，預(yù)計(jì)很多人將會(huì)從這種高質(zhì)量的篩查技術(shù)中受益，而醫(yī)療保健成本也將降低。
Carlijn M. van der Aalst是荷蘭伊拉斯姆斯醫(yī)學(xué)中心公共衛(wèi)生系助理教授。
參考資料
[1] Arnold, C., Webster, P. 11 clinical trials that will shape medicine in 2024. Nat Med 29, 2964–2968 (2023).
