近日，《Nature Medicine》雜志邀請到11名頂尖研究人員，請他們談談心目中2024年最重要的臨床試驗。這些試驗覆蓋多個領域，從堿基編輯、HIV疫苗、AI肺癌診斷到患者分流。
文章談到，盡管整個行業(yè)都在勒緊褲腰帶，但臨床試驗仍在繼續(xù)，即使人員和藥物短缺的問題依然存在。自COVID(空格)19大流行以來，生物醫(yī)學領域經(jīng)歷了過山車般的歲月，因此無法準確預測2024年生物醫(yī)學領域會帶來什么。
下面是11位專家談到的2024年可能會對醫(yī)學產(chǎn)生重大影響的臨床試驗。
圖1 2024年將影響醫(yī)學的11項臨床試驗
高膽固醇血癥的堿基編輯療法
據(jù)Amit Khera介紹，高膽固醇血癥是一種常見的遺傳病，由PCSK9基因突變引起，這種基因編碼的蛋白質(zhì)能夠分解低密度脂蛋白（LDL）的受體。VT-1001試驗是全(空格)球首(空格)個直接在體內(nèi)進行堿基編輯的研究（NCT05398029），有望證明靶向PCSK9的堿基編輯治療方法可持久降低低密度脂蛋白膽固醇。
這種試驗性體內(nèi)基因編輯藥物名為VERVE-101，設計為單療程治療，可使肝臟中的PCSK9失活，從而持久降低低密度脂蛋白膽固醇。VERVE-101的成分為編碼腺嘌呤堿基編輯器的mRNA以及向導RNA，它們包裝在脂質(zhì)納米顆粒中，通過靜脈注射給藥。
Amit Khera是Verve Therapeutics公司的基因組醫(yī)學副總裁，也是布萊根婦女醫(yī)院的心內(nèi)科醫(yī)生。
AI用于肺癌診斷
據(jù)David Baldwin介紹，胸片檢查通常是肺癌篩查時的第一項檢查，如果結果可疑或不明確，患者需要進行CT掃描。通常情況下，由于儀器和醫(yī)生的短缺，患者不會立即收到胸片檢查的結果，有可能造成病情延誤。
他們正在對英國六家醫(yī)院的15萬名患者進行隨機對照試驗（ISRCTN78987039），以測試是否能在胸片檢查后立即使用人工智能（AI），從而讓患者及時轉診到CT掃描。他們將在2024年7月完成招募工作，希望能在2024年獲得結果。根據(jù)之前的研究，他們的假設是能夠更早地發(fā)現(xiàn)肺癌，并將診斷時間縮短50%。
David Baldwin是諾丁漢大學醫(yī)院的一名呼吸內(nèi)科醫(yī)生。
HIV的T細胞疫苗
據(jù)Carey Hwang介紹，他們正在開展一項臨床試驗，以評估VIR-1388疫苗在預防HIV感染上的安全性、反應原性和免疫原性（NCT05854381）。這項1期隨機雙盲、多中心研究的對象是18-55歲、總體健康狀況良好且未感染HIV的成年人。他們將接受VIR-1388疫苗或安慰劑。
VIR-1388是一種巨細胞病毒（CMV）載體疫苗，能夠誘導強烈、獨(空格)特且持續(xù)的T細胞應答，從而有望預防HIV的感染?？傮w研究設計分為兩部分：A部分為先導階段，招募少量非育齡人群；B部分將擴大招募范圍，招募更多參與者，包括育齡人群。
Carey Hwang是Vir Biotechnology公司的高級副總裁兼臨床研究主管。
圍產(chǎn)期抑郁癥的App療法
據(jù)Atif Rahman介紹，許多國家都無法提供充足而有效的心理保健服務，在中低收入國家，該問題尤其嚴重。英國利物浦大學的研究團隊開發(fā)出一款應用程序（app），讓同一社區(qū)的女性為孕中期或孕晚期的重度抑郁婦女提供基于認知療法的干預（NCT05353491）。
這項試驗會將app療法與巴基斯坦農(nóng)村地區(qū)社區(qū)衛(wèi)生工作人員提供的標準面對面療法進行比較。他們希望這項研究的結果能夠縮小全球常見精神障礙的治療差距。
Atif Rahman是利物浦大學兒童精神病學和全球精神健康方面的教授。
用干細胞治療帕金森病
據(jù)Malin Parmar介紹，以往的大多數(shù)帕金森病臨床試驗研究的都是晚期患者。這項STEM-PD試驗（NCT05635409）將把衍生自人類胚胎干細胞的多巴胺能神經(jīng)元移植到50-75歲的中度帕金森病患者的大腦中。這項試驗之所以重要，是因為它是為數(shù)不多的胚胎干細胞療法之一，還因為它的目標人群是中度帕金森病患者，他們最有可能從治療中獲益。
Malin Parmar是紐約干細胞基金會的教授，也是瑞典隆德大學發(fā)育與再生神經(jīng)生物學的研究團隊主管。
將機器學習用于患者分流
據(jù)Steven Meex介紹，識別急診科的哪些患者在入院后會處于高風險或低風險狀態(tài)，有助于患者護理決策的制定。荷蘭馬斯特里赫特大學醫(yī)學中心的一項回顧性研究引入了一種新型的臨床風險評分RISKINDEX。它使用AI模型來預測急診科就診患者的31天死亡率。它的表現(xiàn)優(yōu)于內(nèi)科醫(yī)生，但這些AI模型在臨床實踐中的價值有多大，目前還是未知數(shù)。
他們開展了一項名為MARS-ED的前瞻性、多中心的隨機臨床試驗（NCT05497830），旨在為急診科的臨床醫(yī)生提供風險評分輔助。試驗的目標是確定RISKINDEX的診斷準確性、政策變化和臨床影響，為開展大規(guī)模的多中心隨機試驗打基礎。這項研究的招募工作已經(jīng)完成了一半，他們預計將在2024年看到結果。
Steven Meex是馬斯特里赫特大學醫(yī)學中心臨床化學和血液學部門的負責人。
黑色素瘤的免疫療法
據(jù)Christian Blank介紹，目前治療III期黑色素瘤的方法是抗PD-1輔助療法，這種療法可提高無復發(fā)生存率，但相當一部分患者在數(shù)年后會復發(fā)。NADINA試驗（NCT04949113）旨在比較新輔助療法ipilimumab + nivolumab與輔助療法nivolumab在治療III期黑色素瘤上的效果。ipilimumab是CTLA-4的阻斷抗體，而nivolumab是PD-1的阻斷抗體。
本次試驗招募了420例III期黑色素瘤患者。實驗組患者將接受兩個療程的80 mg ipilimumab + 240 mg nivolumab，并在第6周進行淋巴結清掃。試驗主要終點是無病生存期。他們希望看到總生存期收益，這可能會改變III期黑色素瘤的治療。
Christian Blank是荷蘭萊頓大學的腫瘤內(nèi)科學教授，也在荷蘭癌癥研究所任職。
R21瘧疾疫苗的長期療效
據(jù)Adrian Hill介紹，瘧疾疫苗的主要難點在于，疫苗要發(fā)揮作用需要極(空格)高的抗體反應。他們正在開展R21/Matrix-M疫苗的3期隨機對照多中心試驗（NCT04704830），以評估它是否能幫助非洲兒童預防瘧疾。5-36個月大的兒童將接種三劑疫苗，并在接種第三劑疫苗12個月后接種加強劑。
他們認為，R21疫苗的效果將比以往的疫苗好，尤其是在試驗后期，因為R21使用的納米顆粒表面的抗原密度高得多。這項試驗得到了印度血清研究所的資助，它承諾以每劑3-4美元的成本生產(chǎn)1億劑疫苗。未來幾年，他們將會公布疫苗安全性、免疫原性和有效性的更多數(shù)據(jù)。
Adrian Hill是牛津大學詹納研究所的所長，也是牛津大學的疫苗學教授。
治療腦轉移的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）
據(jù)Nancy Lin介紹，腦轉移是晚期乳腺癌的一個主要問題，約有一半的HER2陽性患者會出現(xiàn)腦轉移。DESTINY-Breast12是一項開放標簽的多中心國際研究（NCT04739761），旨在評估靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物trastuzumab deruxtecan（Enhertu）在有或無腦轉移的參與者中的有效性和安全性。
這項研究不僅對評估藥物本身很重要，而且也有助于了解ADC的顱內(nèi)活性。越來越多的數(shù)據(jù)顯示，盡管ADC的體積很大，但幾種ADC可能具有顱內(nèi)活性。她希望這樣的研究能鼓勵更多的腦轉移患者參與臨床試驗。
Nancy Lin是丹娜-法伯癌癥研究所轉移性乳腺癌項目主任。
嬰兒心理健康的干預模式
據(jù)Dennis Ougrin介紹，因虐(空格)待和忽視而離家出走的兒童是社會中最脆弱的群體之一，他們自(空格)殺、失業(yè)和入獄的風險要高得多，而且也容易患上心理和身體方面的疾病。這項Best Services Trial（BeST?）試驗將調(diào)查新奧爾良干預模式對嬰兒心理健康的有效性和成本效益（NCT02653716）。
他們將對這些兒童進行為期兩年半的追蹤，并比較他們的心理健康結果。如果這種模式被證明是有利的，那么它有可能從根本上改變對這類兒童的支持方式，這不僅適用于英國，也適用于全世(空格)界。
Dennis Ougrin是英國倫敦瑪麗皇后大學的兒童和青少年精神病學教授。
肺癌的CT篩查
據(jù)Carlijn M. van der Aalst介紹，兩項大規(guī)模隨機對照試驗表明，通過CT進行肺癌篩查可以降低肺癌死亡率。然而，肺癌篩查的實施可能是緩慢而有限的，部分原因在于初次CT篩查顯示百分之九十的人沒有癌癥跡象。
4-IN THE LUNG RUN試驗將比較每兩年進行一次篩查與每年進行一次篩查在預防癌癥死亡方面是否同樣有效。這次試驗將會對歐洲六個國家的26,000人進行篩查。如果能優(yōu)化肺癌篩查的實施，預計很多人將會從這種高質(zhì)量的篩查技術中受益，而醫(yī)療保健成本也將降低。
Carlijn M. van der Aalst是荷蘭伊拉斯姆斯醫(yī)學中心公共衛(wèi)生系助理教授。
參考資料
[1] Arnold, C., Webster, P. 11 clinical trials that will shape medicine in 2024. Nat Med 29, 2964–2968 (2023).
