摘要：二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線藥物，也可能對衰老相關(guān)疾病有保護作用，但迄今為止幾乎沒有實驗證據(jù)。

2023年7月，香港大學Luo Shan作為通訊作者在 Lancet Healthy Longevity 在線發(fā)表題為“Effects of putative metformin targets on phenotypic age and leukocyte telomere length: a mendelian randomisation study using data from the UK Biobank"的研究論文，該研究提供了遺傳驗證證據(jù)，證明二甲雙胍可能通過靶向GPD1和AMPKγ2 (PRKAG2)促進健康衰老，其作用部分可能是由于其降糖特性。該研究支持二甲雙胍和長壽的進一步臨床研究。

圖1 研究證明二甲雙胍可能通過靶向GPD1和AMPKγ2 (PRKAG2)促進健康衰老

二甲雙胍是普通人群中治療2型糖尿病的一線藥物，人們越來越認識到它對與年齡有關(guān)的疾病具有潛在的保護作用，并且有人提出，二甲雙胍可以促進健康老齡化。觀察發(fā)現(xiàn)，在不同的患者群體中，二甲雙胍的使用與較低的死亡風險相關(guān)，盡管這些關(guān)聯(lián)是否由混雜和不朽的時間偏差驅(qū)動尚不清楚。一項小型隨機對照試驗(MILES, n=14)提供了初步證據(jù)，證明二甲雙胍可以導致影響衰老途徑的轉(zhuǎn)錄組變化一項更大的為期6年的試驗，靶向老化與二甲雙胍(TAME, n=3000)，探索二甲雙胍在長壽中的作用仍處于準備階段。

在缺乏隨機對照試驗數(shù)據(jù)的情況下，考慮到傳統(tǒng)觀察性研究的局限性，遺傳學的使用可以為二甲雙胍的使用提供另一條證據(jù)鏈，并可能增加藥物開發(fā)成功的機會。孟德爾隨機化研究利用在受孕時隨機分配的遺傳變異，因此這種研究設(shè)計比其他觀察性研究設(shè)計更不容易受到混淆的影響。先前的孟德爾隨機化研究表明，二甲雙胍通過AMP激活的蛋白激酶(AMPK)依賴和AMPK不依賴的途徑，對衰老相關(guān)疾病(即心血管疾病、癌癥、阿爾茨海默病和骨關(guān)節(jié)炎)具有潛在的保護作用。為了探索二甲雙胍是否可以重新用于促進健康老齡化，同時規(guī)避殘留混雜等傳統(tǒng)方法的局限性，作者使用藥物靶向孟德爾隨機化研究來破譯二甲雙胍對英國生物庫中衰老生物標志物的靶標特異性影響作為遺傳驗證的一種形式。

HbA1c降低對表型年齡和白細胞端粒長度的影響（圖源自 Lancet Healthy Longevity ）

這是第一個全面探索二甲雙胍對衰老生物標志物的靶向特異性作用的藥物靶向孟德爾隨機化研究之一。二甲雙胍的靶點GPD1和AMPKγ2 (PRKAG2)與更年輕的表型相關(guān)，這可能部分是由于HbA1c的降低，因此反映了二甲雙胍的降糖作用。使用傾向評分匹配分析來探索二甲雙胍使用與衰老生物標志物的關(guān)系，二甲雙胍使用者比其他降糖藥使用者具有更年輕的表型年齡。先前的動物研究表明，二甲雙胍可以改善其他物種的健康和壽命，如秀麗隱桿線蟲和小鼠，并考慮了許多潛在的機制。作者的發(fā)現(xiàn)與觀察性研究一致，在不同的2型糖尿病患者群體中，使用二甲雙胍與降低全因死亡率風險相關(guān)。藥物靶孟德爾隨機化研究增加了證據(jù)，表明這些發(fā)現(xiàn)不太可能是由于適應癥引起的混淆，這是藥物流行病學研究的一個常見限制。更重要的是，鑒于英國生物銀行是一項基于人群的隊列研究，該研究擴展了二甲雙胍的老年保護作用可能適用于普通人群的證據(jù)。

總之，該研究證明了二甲雙胍可能具有靶向衰老生物學的潛力，并可能預示著擬議的TAME試驗的結(jié)果。二甲雙胍對衰老的有益作用可能涉及通過GPD1和AMPKγ2 (PRKAG2)靶點降低HbA1c，這表明二甲雙胍的降糖特性可能是其機制途徑之一。未來對特定下游靶點和特征(如蛋白質(zhì)組學和脂質(zhì)組學)的研究將提高對二甲雙胍影響壽命的潛在機制的理解。

參考資料：

[1] Effects of putative metformin targets on phenotypic age and leukocyte telomere length: a mendelian randomisation study using data from the UK Biobank