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Nature Immunology:利用CD3多樣性來解決CAR-T耗竭問題

時間:2024/2/2閱讀:157
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摘要:最近,德國弗萊堡大學(xué)的研究人員利用CD3多樣性來優(yōu)化CAR-T細胞,在臨床前動物模型中可防止T細胞耗竭,從而顯著提高治療效果。
當化療等其他治療方法都不成功時,CAR-T細胞療法是許多血癌、骨髓癌或淋巴癌患者的最后希望。這種療法安全有效,但限制因素在于治療過程中使用的細胞很快就會達到耗竭狀態(tài)。
最近,德國弗萊堡大學(xué)的研究人員利用CD3多樣性來優(yōu)化CAR-T細胞,在臨床前動物模型中可防止這種耗竭,從而顯著提高治療效果。這項研究結(jié)果于11月6日發(fā)表在《Nature Immunology》雜志上。
利用CD3多樣性優(yōu)化CAR T細胞
圖1 利用CD3多樣性優(yōu)化CAR T細胞
CAR-T細胞是個性化的癌癥療法之一,自2018年開始一直在歐洲的專業(yè)醫(yī)院使用。這種復(fù)雜的療法是從癌癥患者的血液中提取免疫細胞,更準確地說是T細胞,在實驗室里用嵌合抗原受體(CAR)對其進行遺傳改造,然后重新輸注到患者體內(nèi)。這種受體可以幫助T細胞識別并殺死癌細胞。因此,這種療法利用人體自身的細胞來徹(空格)底清除癌癥。
CAR的功能就像一個傳感器,T細胞用它來識別癌細胞特(空格)有的表面特征。與天然的T細胞受體(TCR)相比,合成的CAR含有部分元件,但其結(jié)構(gòu)大大簡化。CD3分子作為T細胞共受體,與TCR非共價結(jié)合,負責細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)。它由四條不同的多肽鏈組成:ε、γ、δ和ζ。
通訊作者、弗萊堡大學(xué)的Susana Minguet教授解釋說:“FDA批準的CAR都使用所謂的ζ鏈,一旦CAR與癌細胞表面結(jié)合,就會觸發(fā)T細胞的強烈激活。T細胞受體的其他三種信號鏈(CD3ε、CD3γ和CD3δ)是否也能用于CAR,目前還沒有研究。"
在這項新研究中,研究人員制造了四種類型的CAR-T細胞,每種細胞表達的CAR分別帶有一種信號鏈,然后在白血病小鼠模型中進行了測試。令人驚訝的是,臨床應(yīng)用的CAR-T細胞所用的ζ鏈在抗腫瘤效果上不如其他三種信號鏈。在白血病模型中,另外三種結(jié)構(gòu)域消除癌細胞的效果明顯更好。
含有CD3δ/ε/γICD的CAR優(yōu)于含有ζ的CAR
圖2 含有CD3δ/ε/γICD的CAR優(yōu)于含有ζ的CAR
研究人員對這一結(jié)果的解釋是,盡管ζ鏈向細胞傳遞了強烈的激活信號,但這也會導(dǎo)致細胞迅速耗竭?!斑@就好比我們讓細胞以最快的速度跑一場超級馬拉松," Minguet解釋說?!跋啾戎?,在新研究中表現(xiàn)最佳的δ鏈在激活T細胞的同時觸發(fā)抑制信號。這就讓免疫細胞以最佳的速度運行。"
弗萊堡大學(xué)的Wolfgang Schamel總結(jié)道:“我們的研究結(jié)果表明,使用其他信號結(jié)構(gòu)域的CAR可以減輕或避免現(xiàn)有CAR-T細胞療法的缺點。"因此,研究人員得出結(jié)論,開發(fā)新的CAR療法時應(yīng)考慮能夠?qū)崿F(xiàn)更平衡的免疫反應(yīng)的策略。
參考資料
[1] Harnessing CD3 diversity to optimize CAR T cells


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