摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的生物途徑，它是炎癥性腸病(IBD)及相關疾病的主要驅動因素。
弗朗西斯克里克研究所的研究人員與倫敦大學學院和帝國理工學院合作，發(fā)現(xiàn)了一種新的生物途徑，它是炎癥性腸病(IBD)及相關疾病的主要驅動因素，可以使用現(xiàn)有藥物進行靶向治療。
目前，約有5%的世界人口受到一種自身免疫性疾病的影響，比如IBD，它是克羅恩病和潰瘍性結腸炎的總稱。這些疾病也變得越來越普遍，截至2022年，英國有超過50萬人患有IBD，幾乎是之前估計的30萬人的兩倍。
盡管患病率越來越高，但目前的治療方法并不是對每個患者都有效，而且由于我們對IBD病因的了解不完(空)全，開發(fā)新藥的嘗試經(jīng)常失敗。
在發(fā)表在《自然》雜志上的一項研究中，克里克研究所的科學家們深入研究了一個“基因沙漠"——一個不編碼蛋白質的DNA區(qū)域，此前曾被認為與IBD和其他幾種自身免疫性疾病有關。
Sharp是今天發(fā)表在《Nature》雜志上的這項新研究的資深作者。麻省理工學院研究助理D.B. Jay Mahat是該論文的主要作者。
圖1 一種疾病相關基因沙漠通過ETS2引導巨噬細胞炎癥
他們發(fā)現(xiàn)這個基因沙漠包含一個“增強子"，這是一段DNA，它就像附近基因的音量刻度盤，能夠增加它們制造的蛋白質的數(shù)量。研究小組發(fā)現(xiàn)，這種特殊的增強子只在巨噬細胞(一種已知在IBD中很重要的免疫細胞)中活躍，并促進了一種名為ETS2的基因，其水平越高，患病風險就越高。
通過基因編輯，科學家們發(fā)現(xiàn)ETS2對于巨噬細胞中幾乎所有的炎癥功能都是必(空)不可少的，包括直接導致IBD組織損傷的幾種功能。引人注目的是，僅僅增加靜息巨噬細胞中ETS2的數(shù)量就能使它們變成炎癥細胞，與IBD患者的炎癥細胞非常相似。
研究小組還發(fā)現(xiàn)，以前與IBD相關的許多其他基因是ETS2途徑的一部分，這進一步證明了它是IBD的主要原因。
ETS2作為治療靶點
阻斷ETS2的特定藥物并不存在，因此研究小組尋找可能間接降低其活性的藥物。他們發(fā)現(xiàn)，MEK抑制劑，一種已經(jīng)用于治療其他非炎癥性疾病的藥物，預計可以關閉ETS2的炎癥作用。
研究人員隨后對其進行了測試，發(fā)現(xiàn)這些藥物不僅可以減少巨噬細胞的炎癥，還可以減少IBD患者腸道樣本的炎癥。
圖2 解析chr21q22處的分子機制
由于MEK抑制劑可能對其他器官產(chǎn)生副作用，研究人員現(xiàn)在正與LifeArc合作，尋找將MEK抑制劑直接輸送到巨噬細胞的方法。
克里克疾病遺傳機制實驗室組長、皇(空)家自由醫(yī)院和倫敦大學學院的胃腸病學顧問James Lee領導了這項研究，他說:“IBD通常發(fā)生在年輕人身上，可能導致嚴重的癥狀，擾亂教育、人際關系、家庭生活和就業(yè)。"迫切需要更好的治療方法。
“以遺傳學為起點，我們發(fā)現(xiàn)了一條似乎在IBD和其他炎癥性疾病中起主要作用的途徑。令人興奮的是，我們已經(jīng)證明，這可以作為一種有針對性的治療方法，我們現(xiàn)在正在研究如何確保這種方法在未來的治療中是安全有效的。"
克里克大學的博士生Christina Stankey、Christophe Bourges和Lea-Maxie Haag共同為第一作者，他們表示:“IBD和其他自身免疫性疾病非常復雜，有多種遺傳和環(huán)境風險因素，所以找到一個核心途徑，并展示如何用現(xiàn)有藥物關閉它，是向前邁出的一大步。"
來自NIHR生物資源中心的志愿者，無論是否患有IBD，都提供了有助于本研究的血液樣本。這項研究是由英國克羅恩病和結腸炎、威康信托基金、MRC和英國癌癥研究中心資助的，研究人員與英國和歐洲的合作者合作。
“每年，超過2.5萬人被告知患有炎癥性腸病?？肆_恩病和結腸炎是復雜的、無法治愈的終身疾病，但像這樣的研究正在幫助我們回答一些關于病因的重大問題。我們對炎癥性腸病了解得越多，我們就越有可能幫助患有這些疾病的患者生活得更好。這項研究是朝著有朝一日可能擺脫克羅恩病和結腸炎的世界邁出的令人興奮的一步。"
Lauren Golightly今年27歲，在經(jīng)歷了胃痙攣、大便帶血和排便習慣不規(guī)律后，于2018年被診斷出患有克羅恩病。
她說:“克羅恩病對我的生活產(chǎn)生了巨大影響。自確診以來，我經(jīng)歷了一段艱難的道路，多次入院，服用了幾種不同的藥物，甚至做了一個臨時造口袋的手術。患有炎癥性腸病(IBD)最困難的事情之一是圍繞它的不確定性。我仍然會突然發(fā)作，仍然會在醫(yī)院呆很長時間。了解這項研究是如此令人興奮和鼓舞。我希望這可能會對我自己和其他成千上萬的IBD患者產(chǎn)生影響。"
參考資料
[1] A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2
