摘要：任何一個(gè)試圖把床單整理整齊的人都會(huì)告訴你:折疊是很難的。
任何一個(gè)試圖把床單整理整齊的人都會(huì)告訴你:折疊是很難的。如果你洗衣服的方式不對(duì)，結(jié)果可能是一堆皺巴巴的、皺巴巴的織物，但是當(dāng)大約7000種具有折紙般的復(fù)雜性、調(diào)節(jié)基本細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)折疊失敗時(shí)，結(jié)果可能導(dǎo)致從肺氣腫、囊性纖維化到阿爾茨海默病等多種嚴(yán)重疾病中的一種。幸運(yùn)的是，我們的身體有一個(gè)質(zhì)量控制系統(tǒng)，可以識(shí)別錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，并將它們標(biāo)記為額外的折疊工作或破壞，但是，這個(gè)質(zhì)量控制過程究竟是如何起作用的，我們還不完(空)全清楚。馬薩諸塞大學(xué)阿姆赫斯特分校(University of Massachusetts Amherst)的研究人員發(fā)現(xiàn)了所有行為發(fā)生的“熱點(diǎn)"，在我們對(duì)這種質(zhì)量控制系統(tǒng)如何工作的理解上取得了重大飛躍。這項(xiàng)研究最近發(fā)表在《PNAS》上。
DNA可能是生命的主要藍(lán)圖，但它是由蛋白質(zhì)組成的。雖然它們中的許多結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，但在細(xì)胞的分泌途徑中必須產(chǎn)生大約7000種蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)要么分散在整個(gè)細(xì)胞中，要么分泌到細(xì)胞外空間，以執(zhí)行它們的基本功能。
這個(gè)故事始于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)——負(fù)責(zé)正確構(gòu)建數(shù)千種不同蛋白質(zhì)的細(xì)胞蛋白質(zhì)工廠——并涉及兩個(gè)主要參與者:一種被稱為UGGT的酶和伙伴蛋白Sep15。
資深作者Daniel Hebert(麻省大學(xué)阿姆赫斯特分校生物化學(xué)和分子生物學(xué)教授)和Lila Gierasch(麻省大學(xué)阿姆赫斯特分校生物化學(xué)和分子生物學(xué)和化學(xué)杰出教授)以及合著者Kevin Guay(麻省大學(xué)阿姆赫斯特分校分子細(xì)胞生物學(xué)項(xiàng)目的研究生)在之前的研究中表明，UGGT通過讀取碳水化合物標(biāo)簽(稱為N-聚糖)起到了“看門人"的作用。嵌入到蛋白質(zhì)中以確定蛋白質(zhì)是否正確折疊。
“但還有別的東西在起作用，"主要作者Rob Williams說，他是Hebert和Gierasch實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員?！坝幸环N獨(dú)(空)特的蛋白質(zhì)叫做‘硒蛋白’，它含有稀有元素硒。在我們體內(nèi)大約20,000種不同的蛋白質(zhì)中，只有25種是硒蛋白。UGGT的伙伴Sep15是一種硒蛋白。Sep15總是與UGGT聯(lián)系在一起。但直到現(xiàn)在，沒有人知道它在那里做什么。"
Williams和他的合著者利用一種名為AlphaFold2的人工智能模型預(yù)測(cè)，Sep15蛋白形成了一個(gè)復(fù)雜的螺旋形狀，看起來有點(diǎn)像接球手的手套，而這個(gè)手套與UGGT酶上的互補(bǔ)位點(diǎn)完(空)美匹配。SEP15和UGGT結(jié)合的特定位點(diǎn)也是UGGT讀取N-聚糖編碼的地方，該編碼告訴它蛋白質(zhì)是否正確折疊。
“基本上，"Hebert說，“我們已經(jīng)找到了所有活動(dòng)發(fā)生的熱點(diǎn)，Sep15是關(guān)鍵。"
ER中的專門質(zhì)量控制系統(tǒng)監(jiān)督糖蛋白成熟
為了驗(yàn)證他們的AlphaFold2生成的預(yù)測(cè)，研究小組設(shè)計(jì)了一個(gè)實(shí)驗(yàn)，使用重組DNA重組UGGT來中斷其與Sep15的結(jié)合，并且，修飾后的UGGT確實(shí)未能與Sep15形成復(fù)合物。
那么，Sep15到底在做什么呢?“有兩種可能性，我們都在跟進(jìn)，"Hebert說。“要么是Sep15給了錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)一個(gè)糾正其形狀的機(jī)會(huì)，要么是標(biāo)記了該蛋白質(zhì)的破壞。"
“我們正在研究的蛋白質(zhì)的復(fù)雜性允許更高形式的生命發(fā)揮作用，"Gierasch說，“但這些蛋白質(zhì)的復(fù)雜性也意味著它們更容易發(fā)生錯(cuò)誤折疊錯(cuò)誤，如果質(zhì)量控制過程失敗，錯(cuò)誤折疊錯(cuò)誤可能會(huì)造成災(zāi)難性的后果。"
盡管仍有大量的基礎(chǔ)研究要做，但該團(tuán)隊(duì)的研究為針對(duì)Sep15/UGGT界面的新型藥物治療奠定了基礎(chǔ)?！斑@是一個(gè)尚未開發(fā)的制藥領(lǐng)域，"Hebert說，“Williams的研究將我們推向了最終治療的正確方向。"
這項(xiàng)研究得到了美國國家普通醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所的支持，并得到了馬薩諸塞大學(xué)阿默斯特應(yīng)用生命科學(xué)研究所儀器的支持。
參考資料
[1] Insights into the interaction between UGGT, the gatekeeper of folding in the ER, and its partner, the selenoprotein SEP15
