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《PNAS》AlphaFold2助力揭示細胞質量控制的關鍵蛋白復合物

時間:2024/8/23閱讀:163
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摘要:任何一個試圖把床單整理整齊的人都會告訴你:折疊是很難的。
任何一個試圖把床單整理整齊的人都會告訴你:折疊是很難的。如果你洗衣服的方式不對,結果可能是一堆皺巴巴的、皺巴巴的織物,但是當大約7000種具有折紙般的復雜性、調節(jié)基本細胞功能的蛋白質折疊失敗時,結果可能導致從肺氣腫、囊性纖維化到阿爾茨海默病等多種嚴重疾病中的一種。幸運的是,我們的身體有一個質量控制系統(tǒng),可以識別錯誤折疊的蛋白質,并將它們標記為額外的折疊工作或破壞,但是,這個質量控制過程究竟是如何起作用的,我們還不完(空)全清楚。馬薩諸塞大學阿姆赫斯特分校(University of Massachusetts Amherst)的研究人員發(fā)現(xiàn)了所有行為發(fā)生的“熱點",在我們對這種質量控制系統(tǒng)如何工作的理解上取得了重大飛躍。這項研究最近發(fā)表在《PNAS》上。
DNA可能是生命的主要藍圖,但它是由蛋白質組成的。雖然它們中的許多結構簡單,但在細胞的分泌途徑中必須產(chǎn)生大約7000種蛋白質,這些蛋白質要么分散在整個細胞中,要么分泌到細胞外空間,以執(zhí)行它們的基本功能。

這個故事始于內質網(wǎng)——負責正確構建數(shù)千種不同蛋白質的細胞蛋白質工廠——并涉及兩個主要參與者:一種被稱為UGGT的酶和伙伴蛋白Sep15。
資深作者Daniel Hebert(麻省大學阿姆赫斯特分校生物化學和分子生物學教授)和Lila Gierasch(麻省大學阿姆赫斯特分校生物化學和分子生物學和化學杰出教授)以及合著者Kevin Guay(麻省大學阿姆赫斯特分校分子細胞生物學項目的研究生)在之前的研究中表明,UGGT通過讀取碳水化合物標簽(稱為N-聚糖)起到了“看門人"的作用。嵌入到蛋白質中以確定蛋白質是否正確折疊。
“但還有別的東西在起作用,"主要作者Rob Williams說,他是Hebert和Gierasch實驗室的博士后研究員?!坝幸环N獨(空)特的蛋白質叫做‘硒蛋白’,它含有稀有元素硒。在我們體內大約20,000種不同的蛋白質中,只有25種是硒蛋白。UGGT的伙伴Sep15是一種硒蛋白。Sep15總是與UGGT聯(lián)系在一起。但直到現(xiàn)在,沒有人知道它在那里做什么。"
Williams和他的合著者利用一種名為AlphaFold2的人工智能模型預測,Sep15蛋白形成了一個復雜的螺旋形狀,看起來有點像接球手的手套,而這個手套與UGGT酶上的互補位點完(空)美匹配。SEP15和UGGT結合的特定位點也是UGGT讀取N-聚糖編碼的地方,該編碼告訴它蛋白質是否正確折疊。
“基本上,"Hebert說,“我們已經(jīng)找到了所有活動發(fā)生的熱點,Sep15是關鍵。"
ER中的專門質量控制系統(tǒng)監(jiān)督糖蛋白成熟
ER中的專門質量控制系統(tǒng)監(jiān)督糖蛋白成熟
為了驗證他們的AlphaFold2生成的預測,研究小組設計了一個實驗,使用重組DNA重組UGGT來中斷其與Sep15的結合,并且,修飾后的UGGT確實未能與Sep15形成復合物。
那么,Sep15到底在做什么呢?“有兩種可能性,我們都在跟進,"Hebert說?!耙词荢ep15給了錯誤折疊的蛋白質一個糾正其形狀的機會,要么是標記了該蛋白質的破壞。"
“我們正在研究的蛋白質的復雜性允許更高形式的生命發(fā)揮作用,"Gierasch說,“但這些蛋白質的復雜性也意味著它們更容易發(fā)生錯誤折疊錯誤,如果質量控制過程失敗,錯誤折疊錯誤可能會造成災難性的后果。"
盡管仍有大量的基礎研究要做,但該團隊的研究為針對Sep15/UGGT界面的新型藥物治療奠定了基礎?!斑@是一個尚未開發(fā)的制藥領域,"Hebert說,“Williams的研究將我們推向了最終治療的正確方向。"
這項研究得到了美國國家普通醫(yī)學科學研究所的支持,并得到了馬薩諸塞大學阿默斯特應用生命科學研究所儀器的支持。
參考資料
[1] Insights into the interaction between UGGT, the gatekeeper of folding in the ER, and its partner, the selenoprotein SEP15

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