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喜樹堿的作用機(jī)制

閱讀:1364      發(fā)布時(shí)間:2023-4-23
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喜樹堿 (CPT) 類化合物對(duì)廣譜腫瘤有效。他們的分子目標(biāo)已確定為人類 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶 I (topo I)。CPT 通過阻斷 topo-I 的裂解/重新連接反應(yīng)的重新加入步驟來抑制 topo I,從而導(dǎo)致共價(jià)反應(yīng)中間體(可裂解復(fù)合物)的積累。CPT 殺死細(xì)胞的主要機(jī)制是通過推進(jìn)復(fù)制叉和 topo-I 可裂解復(fù)合物之間的潛在致命碰撞進(jìn)行 S 期特異性殺傷。與轉(zhuǎn)錄機(jī)制的碰撞也被證明會(huì)觸發(fā)長壽命的共價(jià) topo-I DNA 復(fù)合物的形成,這有助于 CPT 細(xì)胞毒性。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了涉及 topo-I 共價(jià)修飾的兩種針對(duì) topo-I 介導(dǎo)的 DNA 損傷的新型修復(fù)反應(yīng)。第一個(gè)涉及泛素/26S 蛋白酶體通路的激活,導(dǎo)致 topo-I 的降解(CPT 誘導(dǎo)的 topo-I 下調(diào))。第二個(gè)涉及 SUMO 與 topo-I 的結(jié)合。討論了這些修復(fù) topo-I 介導(dǎo)的 DNA 損傷的新機(jī)制在確定腫瘤細(xì)胞中 CPT 敏感性/抗性方面的潛在作用。

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