本文探討的是與傳統(tǒng)的分析方法相比，用非專屬性方法進行清潔驗證的優(yōu)勢，幫助制藥行業(yè)認識到使用TOC分析這種新方法后，資源生產(chǎn)力的增強、產(chǎn)量的提高、設備停工期的減少和收入的增加。
為什么采用TOC進行清潔驗證
進行清潔驗證越來越多的公司利用TOC分析來進行清潔驗證，因為它比其它方法更快速、簡便和經(jīng)濟。TOC方法可以獲得較高的樣品分析量，減少清潔驗證規(guī)程的執(zhí)行時間。即使是對一般認為不溶于水的化合物和生物技術行業(yè)里常見的大分子蛋白也同樣實用。此外，FDA已經(jīng)將TOC方法1規(guī)定為檢測污染物殘留的標準程序。
在清潔驗證調查中，經(jīng)常需要根據(jù)一個以上的目標殘留物或化合物建立接受標準限制。HPLC的局限性在于，它在一次試驗中，只能檢測一種殘留物。因此在清潔驗證中，多種化合物就需要多個分析實驗才能完成。在這些實驗中許多無法預料到的污染物和清潔劑可能會被忽略，在色譜中就會顯示出許多不明的峰。由于TOC是一種非專屬性方法，所以可檢測到超過一種的目標化合物。
HPLC的大缺點：假峰、管制審查、高額的維修費用
由于設置和分析耗時過長，使用HPLC的結果經(jīng)常是，要花一兩天的時間才能認證設備符合清潔標準，由此造成生產(chǎn)停機。（HPLC）不明的峰以及高額的維修費用都是導致停工的原因。另外，在對制藥設施進行檢查后，FDA發(fā)出的警告信中，HPLC是被引用多的分析方法。近期的警告信所提到的問題有，HPLC方法會導致不充分的檢測，無法確定不明的峰，無法在使用之前校正儀器，檢測的線性程度低，儀器準確度的不足，無法在分析之前使儀器達到合適狀態(tài)等等。2
實驗室運行HPLC儀器的操作人員培訓及認證程度不足也受到高度關注。一封近的警告信寫道：“……HPLC測試的流程不全面，因為樣品的運行時間和保留時間……在你們提供的實驗方法里沒有確定。我們的調查員發(fā)現(xiàn)貴實驗室的員工習慣性地在活性峰洗脫后停止色譜的運行，導致不能檢測到在活性峰之后洗脫的峰。”3
加強這方面的監(jiān)督，說明FDA意識到了HPLC的缺點。這些認識在FDA “Guide to Inspections of Pharmaceutical Quality Control Laboratories" （《FDA藥品質量控制實驗室審查指南》）中得到了進一步體現(xiàn)。“有時公司員工沒有受到充分的培訓，也沒有充分的時間去弄清需要進一步調查和解釋的情況。所以他們在遇到色譜中無法解釋的峰時，就將其忽略，而不是進一步確認。”4
*，用HPLC分析進行清潔驗證會有許多不確定因素。不明的峰，也就是“假峰”，是不確定因素之一，可導致冗長的排除困難時間和驗證操作的失敗。以往的進樣、污染物、氣泡、柱內(nèi)的污垢，磨損的保護柱，以及樣品中痕量的污染物和清潔劑都是導致HPLC需要更換組件的因素。比如，磨損的聚合物接頭或管材，被污染的保護柱會影響峰形，需要更換。根據(jù)峰形的變化，保護柱需要每周甚至每天更換，這大大地增加了計劃外的維修費用。
擁有成本
一般情況下，一臺TOC分析儀的價格比一臺HPLC儀器低37%。大部分制藥設施中都有在線TOC分析儀用于確認USP標準的純水使用。同一臺分析儀可用于純水檢測和清潔驗證，節(jié)省了一大筆購買資金。另外，TOC分析的操作費用也要比HPLC儀器低40%到80%。TOC不會占用額外的時間來進行頻繁的維修，無需更換柱子以及去除污染物，更不使用具有良好脫氣性的溶劑，及每天進行柱子的平衡和檢測器的校正等。由于有不能確定的化合物以及儀器正常運行所需的眾多復合組件，HPLC的操作費用會增加。
由HPLC引起的停產(chǎn)所耗成本
表1顯示的“停工期計算”比較了制藥工業(yè)中常用于清潔驗證的分析方法所引起的停產(chǎn)造成的相關費用。“停工期計算”顯示制藥公司使用HPLC和TOC按315個生產(chǎn)日（每個工作日24小時，每周工作7天），生產(chǎn)一種“大受歡迎”的制劑。5使用750種資源進行藥物產(chǎn)品生產(chǎn)，產(chǎn)品年毛利為$2,500,000,000。用TOC來進行清潔驗證，制藥企業(yè)由停產(chǎn)所造成的花費可降低97%。
| | HPLC | | TOC | 影響因素和假設條件 |
| 企業(yè)每小時成本計算 |
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| （企業(yè)每小時創(chuàng)造的價值） |
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| 產(chǎn)品一年的毛利 | $2,500,000,000.00 |
| $2,500,000,000.00 | 假設新穎/受歡迎的產(chǎn)品 |
| 除以總生產(chǎn)時間 | 7560 |
| 7560 | 假設315個生產(chǎn)日，每周7天，每天24小時 |
| 等于每小時創(chuàng)造的價值 | $330,687.83 |
| $330,687.83 | |
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| 員工停工期 |
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| （一個員工每小時為企業(yè)創(chuàng)造的平均價值） |
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| 企業(yè)每小時創(chuàng)造的價值 | $330,687.83 |
| $330,687.83 | |
| 除以在崗員工人數(shù) | 750 |
| 750 | 參與該過程的人數(shù) |
| 等于每一個員工每小時創(chuàng)造的價值 | $440.92 |
| $440.92 | |
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| 由于設備不能投產(chǎn)而導致的停工期 |
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| （設備由于各種因素不能進行投產(chǎn)的平均時間） |
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| 用于排除困難和操作儀器的人工時間 | 16.75 |
| 0.75 | |
| 乘以員工每小時平均創(chuàng)造的價值 | $440.92 |
| $440.92 | |
| 等于停產(chǎn)期所消耗的成本 | $7,385.36 |
| $330.69 | |
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| 員工停產(chǎn)期所耗成本 |
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| （公司等待重新投產(chǎn)引起的疊加性成本） |
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| 生產(chǎn)設備停產(chǎn)的時間 | 25.75 |
| 0.75 | |
| 乘以公司每小時創(chuàng)造的平均價值 | $330,687.83 |
| $330,687.83 | |
| 等于員工停工期所耗的成本 | $8,515,211.64 |
| $248,015.87 | |
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| 停工期總成本 | $8,515,211.64 | | $248,015.87 | |
| 活性物質 | 溶解度 | 實際溶解度 | TOC溶解度 | HPLC回收 | TOC回收 |
| （根據(jù)默克索引） | |||||
| 磺胺醋酰 | 微溶 | >10,000 ppm | >5,000 ppm | 91.00% | 93.10% |
| 磺胺苯酰 | 難溶 | 300 ppm | 127 ppm | 71.20% | 78.00% |
| 磺胺噻唑 | 難溶 | 600 ppm | 254 ppm | 82.40% | 86.50% |
非專屬性方法的簡便性
HPLC操作要求隨時關注樣品的分析，員工需進行專門的培訓。TOC分析不需要專門的培訓，將分析方法開發(fā)時間降低60%。TOC還可以減少終用戶的決定點，消除停工期和人工造成的錯誤，優(yōu)化清潔驗證和認證過程。簡化的TOC備案過程可確保合規(guī)性和促進實時備案，這樣可以加快所檢查儀器、檢查結果的認可過程。因此可以盡快恢復生產(chǎn)，這一點對制藥企業(yè)來說是非常重要的。
不溶有機物的回收百分比
對于非專屬性方法的使用，有人認為如果有不溶有機物，用TOC進行清潔驗證的回收率較差，回收百分比不可能超過50%。表2比較了用HPLC和TOC對三種“不溶有機物”進行分析的棉簽法回收百分比。TOC在20毫升水中回收濃度為4μg/cm2或百萬分之一的試樣，反應有效率在50以上。6
參考文獻
1. FDA網(wǎng)站: www.fda.gov/cder/guidance/cGMPs/equipment.htm#TOC。
2. ”The Gold Sheet.” FDC報告，2005年3月。
3. FDA網(wǎng)站: www.accessdata.fda.gov/scripts/wlcfm/indexdate.cfm。
4. FDA 指導文檔: Guide to Inspections of Pharmaceutical Quality Control Laboratories。
假設生產(chǎn)設備的例行維護造成停產(chǎn)，相關計算可聯(lián)系Sievers分析儀獲取。
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