傳統(tǒng)上，HPLC一直是藥品生產(chǎn)設(shè)備殘留活性藥物成分(API)清潔驗(yàn)證(Cleaning Validation)常用的定量分析方法。近年來(lái)，制藥生產(chǎn)商、監(jiān)管機(jī)構(gòu)和行業(yè)偏愛的清潔驗(yàn)證分析方法已經(jīng)從HPLC改為總有機(jī)碳TOC分析方法。這種改變的原因包括但不限于更好地表達(dá)了設(shè)備生命周期的清潔工藝、降低成本、提高生產(chǎn)力，從而提升利潤(rùn)。對(duì)那些采用HPLC方法進(jìn)行清潔驗(yàn)證的制藥生產(chǎn)商而言，接下來(lái)的問題是：從HPLC方法改為TOC方法進(jìn)行清潔驗(yàn)證的最佳實(shí)踐做法是什么？
考慮采用TOC方法開展清潔驗(yàn)證的第一步
是研究TOC代替HPLC的可行性。
下面是研究采用TOC分析進(jìn)行清潔驗(yàn)證的可行性時(shí)需要考慮的三個(gè)主要因素：
?清潔工藝/樣品相容性
?清潔限值可接受標(biāo)準(zhǔn)
?產(chǎn)品回收率/溶解性
清潔工藝/樣品相容性
在清潔工藝/樣品相容性方面，TOC分析要求采用樣品水溶液對(duì)TOC進(jìn)行定量。有機(jī)溶劑，如甲醇、乙醇和異丙醇不適合測(cè)定TOC。如果現(xiàn)有清潔周期最后清洗時(shí)采用水溶液，不含任何有機(jī)溶劑，則TOC分析可能是可行的方法。如果現(xiàn)有清潔工藝確實(shí)使用有機(jī)溶劑，則該工藝在最后是否可以改用水進(jìn)行清洗？
清潔限值可接受標(biāo)準(zhǔn)
當(dāng)制訂清潔驗(yàn)證TOC限值可接受標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，假設(shè)的是最糟糕的情況。這意味著假設(shè)毒性最大的物質(zhì)/API，它從前批次產(chǎn)品的最大允許殘留(MAC)限值較低，假設(shè)清潔樣品測(cè)定的全部TOC都來(lái)自于它。本質(zhì)上，要適合TOC分析，這種物質(zhì)的化學(xué)式中必須包含一些碳。根據(jù)API的MAC限值，可以根據(jù)化學(xué)式的碳含量，將產(chǎn)品限值轉(zhuǎn)化為TOC限值。TOC方法要成為一種可行的清潔驗(yàn)證方法，這種新確定的TOC MAC限值必須在TOC分析儀的線性動(dòng)態(tài)范圍之內(nèi)。
產(chǎn)品回收率/溶解性
采用TOC分析開展清潔驗(yàn)證時(shí)，關(guān)于溶解性的一個(gè)常見錯(cuò)誤概念是溶解性是限制因素。傳統(tǒng)上，不溶或難溶的化合物可以氧化，在低濃度時(shí)溶解，或者，必要時(shí)，利用溫度、攪拌、化學(xué)和時(shí)間(TACT，temperature, agitation, chemistry, and time)方法對(duì)溶液進(jìn)行預(yù)處理。例如，研究已經(jīng)證明，傳統(tǒng)上不溶或難溶的化合物，如布洛芬、阿奇霉素、淀粉和利多卡因幾乎不需要對(duì)樣品進(jìn)行預(yù)處理或不需要進(jìn)行預(yù)處理，就可以采用TOC分析回收，且具有非常出色的線性。
一旦確定了可行性，必須開展回收率研究，
從而證明HPLC和TOC分析的回收率和線性相當(dāng)。
該工作需要配制最低MAC限值A(chǔ)PI儲(chǔ)備溶液，濃度在前面測(cè)定的API TOC限值附近。例如，如果最低MAC限值的API是苯醌(C6H4O2 – 108.09 g/mol)，產(chǎn)品限值是10 ppm，考慮根據(jù)分子量計(jì)算的苯醌碳含量是66.7%，則TOC限值計(jì)算值是6.67 ppm。知道這個(gè)限值后，回收率研究將挑戰(zhàn)6.67 ppm限值以上和以下時(shí)HPLC和TOC的回收率和線性。
在此實(shí)例中，挑戰(zhàn)了TOC MAC限值以上和以下HPLC和TOC分析儀的回收率和線性。HPLC和TOC樣品的結(jié)果如圖1所示。從圖中可以看出，同一樣品TOC分析儀不僅線性優(yōu)于HPLC分析，而且其回收率更符合要求。根據(jù)分析的回收率和線性數(shù)據(jù)，可以明確判斷該API兩種分析方法的等效性。如果回收率或線性未通過(guò)驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，可能必須采用TACT方法對(duì)樣品進(jìn)行預(yù)處理。
圖1
繼回收率研究之后，
下一步驟是在HPLC和TOC上同時(shí)開展實(shí)際清潔樣品的橋接研究。
無(wú)論是淋洗樣品還是擦拭樣品，都需要在HPLC和TOC儀器上平行運(yùn)行。由于清潔劑、賦形劑、填料等對(duì)TOC的貢獻(xiàn)，預(yù)期TOC值等于或大于HPLC值。如果清潔樣品HPLC和TOC方法都通過(guò)驗(yàn)證，則不需要開展其它工作。如果清潔樣品HPLC和TOC方法都未通過(guò)驗(yàn)證，則必須對(duì)清潔工藝進(jìn)行評(píng)估。但是，如果清潔樣品通過(guò)了HPLC驗(yàn)證但未通過(guò)TOC驗(yàn)證怎么辦呢？這種情況下好的做法指南是什么？
在HPLC結(jié)果通過(guò)而TOC結(jié)果未通過(guò)驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的情況下，使用TOC方法對(duì)工藝的理解更具有價(jià)值。采用HPLC對(duì)API定量，將設(shè)備放行用于生產(chǎn)，可能遺漏其它來(lái)源的殘留污染。作為一種產(chǎn)品專屬性方法，HPLC可能并不測(cè)定這些殘留污染。這些殘留污染對(duì)產(chǎn)品帶來(lái)不良影響，影響產(chǎn)量、療效或甚至消費(fèi)者安全。TOC分析的數(shù)據(jù)可以表明該設(shè)備仍然不干凈，從而觸發(fā)對(duì)清潔過(guò)程的修改，再次使用TACT方法作為指南來(lái)降低殘留污染。
啟動(dòng)
制定現(xiàn)有HPLC儀器和方法的MAC驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)限值
步驟1
開展取樣、限值和溶解性的可行性研究
開展TOC儀器的IQ/OQ/PQ
步驟2
制定儲(chǔ)備水溶液的API TOC MAC限值
開展表明HPLC和TOC回收率的橋接研究
步驟3
準(zhǔn)確度、精確度和線性對(duì)比
確認(rèn)結(jié)果滿足驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)
完成
實(shí)施TOC，更改SOP
一旦可行性、回收率和橋接研究都表明使用TOC分析進(jìn)行清潔驗(yàn)證的效果良好，則可以更改內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)操作程序，從而反映新的工作流程，將設(shè)備放行用于生產(chǎn)。上圖總結(jié)了從HPLC改為TOC方法進(jìn)行清潔驗(yàn)證時(shí)的步驟和最佳做法。這種新的分析方法的優(yōu)點(diǎn)包括縮短樣品分析時(shí)間、降低易耗品成本和提高生產(chǎn)力。
原文英文版刊登于《美國(guó)實(shí)驗(yàn)室》雜志2018年1/2月刊
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