How Do Clodronate Liposomes Induce Apoptosis in Phagocytes?

ClodronateLiposomes氯膦酸二鈉脂質(zhì)體清除巨噬細(xì)胞原理

通過特定的注射方式（比如靜脈，腹腔等）將 ClodronateLiposomes 給藥于動物體內(nèi)后，氯膦酸鹽脂質(zhì)體將與巨噬細(xì)胞和其他吞噬細(xì)胞接觸。吞噬細(xì)胞立即將脂質(zhì)體識別為外來顆粒，并繼續(xù)破壞這些入侵顆粒。這種破壞的第一步是吞噬作用，其中脂質(zhì)體被細(xì)胞吞噬到稱為吞噬體的內(nèi)部囊泡中，溶酶體含有多種破壞性酶，包括磷脂酶，與吞噬體融合形成吞噬溶酶體。

溶酶體膜還包含質(zhì)子泵，可降低吞噬溶酶體的內(nèi)部 pH 值。低 pH 值、磷脂酶和其他大分子相互作用都有助于破壞脂質(zhì)體膜，從而釋放包裹的氯膦酸鹽。吞噬溶酶體的低內(nèi)部 pH 值可能有助于氯膦酸鹽穿過吞噬溶酶體膜進(jìn)入巨噬細(xì)胞的胞質(zhì)的能力。一旦進(jìn)入細(xì)胞溶質(zhì)，氯膦酸鹽就會被錯誤地識別為細(xì)胞焦磷酸鹽，并被幾種 II 類氨酰基-tRNA 合成酶用于產(chǎn)生不可水解的 ATP 類似物，腺苷 5'-( β,γ -二氯亞甲基) 三磷酸 (AppCCl 2 p)。

AppCCl 2 p 導(dǎo)致細(xì)胞死亡的確切機(jī)制還不十分清楚。基本上，猜想 AppCCl 2 p 穿過線粒體外膜并與穿過線粒體內(nèi)膜的 ATP/ADP 轉(zhuǎn)位酶不可逆地結(jié)合。抑制這種酶會啟動線粒體內(nèi)膜中的孔開口。線粒體內(nèi)膜完整性的喪失反過來會導(dǎo)致去極化，并允許從線粒體釋放分子信號，從而通過細(xì)胞凋亡啟動細(xì)胞死亡 。

迄今為止，破骨細(xì)胞是僅僅已知在體內(nèi)內(nèi)化游離氯膦酸鹽的細(xì)胞，因此當(dāng)全身給藥于動物時，游離氯膦酸鹽僅對骨骼中的這些細(xì)胞具有毒性。在體內(nèi)將氯膦酸鹽特異性靶向吞噬細(xì)胞的僅僅經(jīng)證實(shí)有效的方法是通過如上所述的脂質(zhì)體。然而，當(dāng)游離氯膦酸鹽直接施用于肺時，更高濃度的游離氯膦酸鹽已被證明可以在體外殺死 RAW 264 細(xì)胞（轉(zhuǎn)化的巨噬細(xì)胞）以及肺中的肺泡巨噬細(xì)胞。這可能是由于游離氯膦酸鹽無法逃離肺中的特化內(nèi)皮，從而導(dǎo)致更高濃度的游離氯膦酸鹽積聚。如果這是游離氯膦酸鹽在肺中產(chǎn)生毒性作用的原因，也許其他特殊的生理隔室，例如血腦屏障后面的腦脊液，也會積累有毒水平的氯膦酸鹽。