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疾病相關突變

時間:2024/2/29閱讀:849
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鐮狀細胞性貧血是一種遺傳性疾病,其特征是紅細胞畸形且向全身輸送氧氣的能力降低。

血紅蛋白是紅細胞中的蛋白質(zhì),負責將氧氣輸送到我們的全身。正常情況下,血紅蛋白以四聚體形式存在;四種血紅蛋白相互作用以執(zhí)行其攜氧功能(圖 3)。在鐮狀細胞性貧血中,血紅蛋白的突變導致其與其他血紅蛋白四聚體聚集在一起(Nishio et al., 1983)。

事實上,這些聚集物生長得太久,以至于擾亂了細胞膜,從而導致紅細胞的鐮狀細胞形狀變形。鐮狀細胞具有粘性,會減慢血液流動,并且很容易破裂并死亡。這種突變還降低了血紅蛋白在分子水平上結合和運輸氧氣的能力。

血流量減少、活紅細胞數(shù)量減少以及血紅蛋白攜帶氧氣的能力降低,導致鐮狀細胞性貧血的貧血癥狀。



圖 .野生型血紅蛋白形成四聚體(左和中)。突變導致血紅蛋白四聚體聚集,導致鐮狀細胞性貧血。



其他引起疾病的蛋白質(zhì)突變包括以下例子。肌營養(yǎng)不良蛋白、亨廷頓蛋白、β淀粉樣蛋白和朊病毒蛋白的突變分別導致這些蛋白質(zhì)在杜氏肌營養(yǎng)不良癥、亨廷頓病、阿爾茨海默病和瘋牛病中聚集。CFTR 突變使該蛋白的功能失活,導致囊性纖維化。BCR 和 ABL 蛋白異常融合成單一蛋白 BCR-ABL,使該蛋白過度激活,導致慢性粒細胞白血病。雄激素受體的突變導致其過度表達并導致前列腺癌。相反,破壞 BRCA2 穩(wěn)定性的突變會導致乳腺癌。

遺傳學研究經(jīng)常指出哪些基因和蛋白質(zhì)在特定疾病中發(fā)生了突變。然而,正如這些例子所表明的,疾病可能是由關鍵蛋白質(zhì)的許多問題引起的——過度表達或表達不足、蛋白質(zhì)功能過度激活或失活,或者異常聚集。

這就是為什么純化突變體形式并將其與野生型蛋白質(zhì)進行比較可以幫助揭示突變?nèi)绾斡绊懙鞍踪|(zhì),以及可以采取哪些措施來修復有害影響。

 

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