RnDSystems的細(xì)胞介紹

時(shí)間：2024/3/22閱讀：823

在正常細(xì)胞中，細(xì)胞周期的每個階段都受到嚴(yán)格調(diào)控。在腫瘤細(xì)胞中，許多影響細(xì)胞周期進(jìn)程的基因/蛋白發(fā)生突變或過表達(dá) —— 它們成為了癌基因。這些基因/蛋白注定了正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的「向左走，向右走」。

參與細(xì)胞周期調(diào)控的蛋白/分子，特別是 DNA 復(fù)制和 DNA 損傷修復(fù)，也因此一直受到腫瘤研究人員的極大關(guān)注。

細(xì)胞周期和 DNA 修復(fù)

細(xì)胞周期調(diào)控檢查點(diǎn)主要包括 G₁/S、intra-S 和 G₂/M 期。一個細(xì)胞只有在存在刺激信號且沒有 DNA 損傷的情況下才能通過這些檢查點(diǎn)。細(xì)胞周期檢查點(diǎn)由腫瘤抑制因子和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（cdks）控制。Cdks 與其調(diào)控亞單位（細(xì)胞周期蛋白）協(xié)同作用，通過四個階段控制細(xì)胞周期進(jìn)程：G₁、S、G₂ 和有絲分裂（M）。Cdks 為組成性表達(dá)，由幾種激酶和磷酸酶調(diào)節(jié)，包括 Wee1 激酶和 Cdc25 磷酸酶。

在細(xì)胞周期的特定點(diǎn)，DNA 損傷被檢測和修復(fù)。該過程由 DNA 損傷感應(yīng)子 ATM 和 ATR 激酶啟動。檢查點(diǎn)激酶 Chk1 和 Chk2 啟動信號級聯(lián)反應(yīng)，激活 G1 和 G2 中的 DNA 損傷檢查點(diǎn)。紡錘體組裝檢查點(diǎn)（SAC）可延遲有絲分裂后期，直至所有染色體在紡錘體上正確對齊，防止出現(xiàn)非整倍體。包括極光激酶 B（Aur B）、PLK1 和 Mps1 在內(nèi)的激酶與細(xì)胞周期中的不同控制點(diǎn)有關(guān)。

DNA 復(fù)制

DNA 復(fù)制分 5 個階段，發(fā)生在 S 期：起始、解旋、引物合成、延伸和終止。解旋酶可「解開」DNA 雙螺旋，端粒酶可減少由此產(chǎn)生的扭轉(zhuǎn)張力，之后暴露單鏈 DNA，啟動復(fù)制叉。DNA 的前導(dǎo)鏈由 Polε 合成，滯后鏈由 Polδ 合成。PCNA 是 DNA 聚合酶 δ 和 ε 的輔因子，作為 DNA 鉗發(fā)揮作用，在 DNA 合成和修復(fù)中都很重要。在終止階段結(jié)束時(shí)，DNA 連接酶形成磷酸二酯鍵，將 DNA 鏈連接在一起，形成新的雙鏈 DNA。

靶向腫瘤細(xì)胞

在靶向腫瘤細(xì)胞的藥物開發(fā)中，可通過靶向關(guān)鍵的 DNA 復(fù)制檢查點(diǎn)和復(fù)制機(jī)制，以及耗盡核苷酸來增強(qiáng)復(fù)制應(yīng)激，導(dǎo)致復(fù)制叉停止和塌陷，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的有絲分裂災(zāi)變和細(xì)胞死亡。

靶向腫瘤細(xì)胞周期/DNA 損傷修復(fù)的小分子一覽表

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