在介紹了凋亡、自噬、壞死、壞死性凋亡、焦亡、鐵死亡以及銅死亡這些細胞花式死法之后，我們的細胞死亡大盤點系列迎來了最終章-雙硫死亡。

雙硫死亡的定義：

雙硫死亡，是一種由過量胱氨酸積累引起的二硫化物應激（Disulfide stress）導致的新型細胞死亡類型。

研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖匱乏誘導的SLC7A11高表達癌細胞的細胞死亡不屬于任何一種已知的細胞死亡類型。這種新的細胞死亡類型不能被一般用于抑制細胞死亡的藥物抑制，也不能通過敲除鐵死亡/細胞凋亡關鍵基因來阻止。而硫醇氧化劑（如二酰胺和馬來酸二乙酯）則可以顯著增強這種細胞死亡，因此這種細胞死亡形式被命名為雙硫死亡。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，雙硫死亡的主要原因是NADPH的供應不能滿足細胞將胱氨酸還原成半胱胺酸的過程，造成二硫化物應激，誘導肌動蛋白細胞骨架蛋白二硫鍵形成、細胞骨架收縮以及與細胞質膜的剝離，并最終導致細胞死亡。細胞葡萄糖攝入不足和胱氨酸攝入過量都可能導致雙硫死亡。

雙硫死亡的機制

雙硫死亡是一種通過氧化還原反應和二硫鍵形成觸發(fā)細胞死亡的程序性細胞死亡方式。根據已有文獻，雙硫死亡涉及到的調控途徑有胱氨酸攝取和葡萄糖代謝途徑，可由胱氨酸轉運蛋白溶質載體家族7成員11（SLC7A11，也稱為xCT）、NCKAP1等蛋白質和二硫還原劑、2-DG等化合物調節(jié)，其中主要的關鍵因子是SLC7A11。

SLC7A11的作用是將胞外胱氨酸裝運到細胞內。胱氨酸是合成谷胱甘肽、抑制細胞氧化應激的重要原料之一，但其本身也具有一定的細胞毒性。胱氨酸是一種不溶性氨基酸，為了防止細胞內高度不溶性胱氨酸的毒性積聚，細胞需要迅速將胱氨酸還原為半胱氨酸，而這個過程需要從葡萄糖-戊糖磷酸途徑(PPP)獲得大量NADPH，這會對細胞NADPH庫造成大量消耗，并使此類細胞產生葡萄糖和戊糖磷酸途徑（PPP）依賴性。當細胞存在SLC7A11高表達時，會引起胱氨酸攝取增加，進而引起NADPH供應不足，最終可能導致細胞死亡。

雙硫死亡的研究進展

目前關于雙硫死亡的研究處于生信分析階段，其被認為是可用于癌癥治療的一種新的調節(jié)性細胞死亡形式。由于SLC7A11在許多癌癥中都是高表達的，所以在不影響正常細胞的情況下，可能存在抑制葡萄糖轉運蛋白，并存在這些細胞中誘導雙硫死亡的窗口。另外，有研究顯示，與雙硫死亡的相關的新生物標志物可用于肝癌的臨床診斷，預測預后及治療靶點。而在心肌梗死和卒中等疾病中，抑制雙硫死亡已被證明可減輕損傷。因此，雙硫死亡的發(fā)現(xiàn)有望治療那些逃避其它療法并對細胞凋亡有抵抗力的癌癥，需要進一步的研究和探索。

雙硫死亡的檢測方式

雙硫死亡的特征有胱氨酸增加、雙硫分子增加、細胞收縮和F-肌動蛋白收縮等，根據這些特征，鐵死亡的判斷與檢測，可以通過四個方面進行檢測：代謝檢測、形態(tài)檢測、蛋白檢測和基因檢測。

雙硫死亡的研究進展

雙硫死亡的研究進展