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社交障礙是一類與人類神經(jīng)精神疾病相關(guān)度很高的行為障礙。目前研究表明許多核團(tuán)和神經(jīng)環(huán)路與社交行為相關(guān)，包括前額葉皮層、基底外側(cè)杏仁核、伏隔核、腦腹側(cè)被蓋區(qū)、外側(cè)韁核(The lateral habenula, LHb)等。LHb作為大腦的“反獎(jiǎng)賞中心"，接收來自邊緣前腦和基底神經(jīng)節(jié)的輸入，并主要靶向中腦單胺能神經(jīng)調(diào)控系統(tǒng)。由于其特殊的解剖位置，LHb扮演著“樞紐"的角色，整合基于獎(jiǎng)賞，感官和經(jīng)驗(yàn)的信息，調(diào)節(jié)各種動(dòng)機(jī)，認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)過程，從而參與多種神經(jīng)精神疾病的發(fā)生和發(fā)展。近年來，研究者發(fā)現(xiàn)LHb在社交行為中起著至關(guān)重要的作用。然而，LHb調(diào)控社交行為方面（如社交快感缺失癥）的分子和細(xì)胞機(jī)制尚不明確，這是理解社交快感缺失癥病理機(jī)制以及通過特定的治療靶點(diǎn)將目前的進(jìn)展轉(zhuǎn)化為有效臨床治療的主要障礙。

2023年7月3日，蘇州大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所徐興順教授團(tuán)隊(duì)與蘇州大學(xué)藥學(xué)院王光輝教授團(tuán)隊(duì)合作的最新成果以“Tet2 acts in the lateral habenula to regulate social preference in mice"為題在線發(fā)表于國際期刊Cell Reports。

論文上線截圖

迄今，越來越多的研究表明外界環(huán)境應(yīng)激可以通過基因表觀遺傳修飾進(jìn)而對(duì)個(gè)體行為產(chǎn)生影響。最新研究證實(shí)羥甲基化是一種重要的去甲基化形式，十-十一轉(zhuǎn)位酶2(Ten-eleven translocation, Tet2)作為重要的羥甲基化催化酶，通過調(diào)控DNA羥甲基化修飾(5hmC)影響基因的轉(zhuǎn)錄。蘇州大學(xué)徐興順教授與王光輝教授領(lǐng)導(dǎo)的科研團(tuán)隊(duì)對(duì)這一科學(xué)問題進(jìn)行了研究探討。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)羥甲基化催化酶Tet2在小鼠的LHb高度表達(dá)，同時(shí)，選擇性干擾LHb的Tet2表達(dá)造成小鼠社交偏好障礙。通過對(duì)全基因組5hmC修飾測序結(jié)果分析，發(fā)現(xiàn)Tet2缺失誘導(dǎo)DhMRs (differential hydroxymethylated regions) 注釋的基因與神經(jīng)元功能（突觸發(fā)育及投射）有關(guān)。

圖1：社交動(dòng)物模型中Tet2缺陷小鼠具有顯著社交偏好障礙

為探究Tet2缺失對(duì)神經(jīng)元活動(dòng)的影響，該團(tuán)隊(duì)利用微型化雙光子顯微鏡（FHIRM-TPM）檢測自由行為小鼠的活體Ca2+活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)Tet2缺失的小鼠LHb神經(jīng)元鈣活動(dòng)明顯增加，提示Tet2缺失增加LHb神經(jīng)元活動(dòng)。并進(jìn)一步證明了Tet2通過調(diào)節(jié)自閉癥相關(guān)基因Sh3rf2的5hmC修飾，介導(dǎo)小鼠的社交偏好行為。

圖2：利用微型化雙光子技術(shù)揭示Tet2缺陷小鼠的LHb神經(jīng)活性異常

本項(xiàng)研究首先提出Tet2依賴性表觀遺傳修飾影響了LHb的電活動(dòng)而參與社交偏好行為的調(diào)控機(jī)制；而靶向Tet2或者其下游信號(hào)通路顯著改善了Tet2基因敲除小鼠的社交偏好障礙。該研究為社交行為障礙相關(guān)的神經(jīng)精神疾病的治療發(fā)現(xiàn)了新的靶點(diǎn)。