首頁(yè) >> 公司動(dòng)態(tài) >> 以電鏡視角切入神經(jīng)科學(xué)的跨尺度研究（二）：疼痛/阿片類藥物及相關(guān)疾病
賽默飛強(qiáng)大的電子顯微鏡家族，為科學(xué)家們的跨尺度研究提供強(qiáng)有力的技術(shù)支撐。從單顆粒分析技術(shù)（SPA）、冷凍電子斷層掃描（Cryo-ET）到體電子顯微鏡（Volume EM），利用多種技術(shù)路線，串起從分子、蛋白質(zhì)、亞細(xì)胞、細(xì)胞、再到組織的神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域跨尺度研究。
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μ- 阿片受體（μOR）是一種G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），是阿片類鎮(zhèn)痛藥的作用靶點(diǎn)。鑒于當(dāng)前阿片類藥物存在嚴(yán)重的副作用，研發(fā)新型 μOR 功能調(diào)節(jié)劑非常重要。目前大多數(shù) GPCR 配體為小分子，而以納米抗體作為生物制劑的替代療法具有更好的親和力和靶向性。
Yu等人研究了納米抗體NbE，其可特異性地作為μOR的拮抗劑。通過(guò)單顆粒分析技術(shù)，他們解析了NbE-μOR復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，從而確定了μOR拮抗的基礎(chǔ)，并設(shè)計(jì)了保留這種拮抗作用的肽類似物。這表明納米抗體作為一種新型疼痛管理工具具有潛力[1]。
3.20 A resolution single particle analysis structure of mouse-derived μOR bound to NbE. PBD ID: 8QOT
2
阿片類藥物是有效的鎮(zhèn)痛藥，但其使用受到嚴(yán)重副作用的困擾，包括成癮和呼吸抑制等。因此對(duì)于開發(fā)更安全的鎮(zhèn)痛藥至關(guān)重要。內(nèi)源性阿片肽（EOPs）可以選擇性地與其相應(yīng)的阿片受體結(jié)合，但是其中的分子識(shí)別和選擇性機(jī)制并不清楚。了解它們的行為將提供有關(guān)阿片受體激活的關(guān)鍵細(xì)節(jié)。
Wang等人確定了五種受體與其相應(yīng)EOPs結(jié)合的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，揭示了它們選擇性的基礎(chǔ)，并為未來(lái)設(shè)計(jì)靶向性更強(qiáng)、更安全的止痛藥提供了信息[2]。
Single particle analysis structure of human μOR bound to the EOP β-endorphin and a G protein (Gi). 3.22 A resolution. PBD ID: 8F7Q
3
DAMA素受體 1（CB1）是內(nèi)源性DAMA素系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分，CB1 可在大腦中大量表達(dá)，通過(guò) Gi 和 β - 抑制蛋白信號(hào)通路，在調(diào)節(jié)多種生理功能中發(fā)揮著關(guān)鍵作用：包括情緒調(diào)節(jié)、鎮(zhèn)痛以及提供神經(jīng)保護(hù)。盡管 CB1 具有廣泛的治療潛力，但候選藥物的研發(fā)長(zhǎng)期以來(lái)受到諸如藥物耐受性，代謝紊亂等不良反應(yīng)的阻礙。因此，為了開發(fā)出靶向性更精準(zhǔn)、不良反應(yīng)更少的藥物，Liao等人利用冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）研究了DAMA素受體1（CB1）與合成DAMA素以及Gi或βarr1復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，揭示了CB1偏向βarr的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，為開發(fā)更好的CB1激動(dòng)劑鋪平了道路[3]。
Single particle analysis structure of human CB1 in complex with β-arrestin 1 at 3.20 A resolution. PBD ID: 8WU1
4
單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，包括多巴胺、腎上腺素等物質(zhì)是神經(jīng)元間突觸傳遞的化學(xué)基礎(chǔ)。神經(jīng)遞質(zhì)在合成后會(huì)被囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（VMAT2）迅速攝入進(jìn)囊泡中儲(chǔ)存，在收到?jīng)_動(dòng)信號(hào)后通過(guò)胞吐作用釋放神經(jīng)遞質(zhì)，產(chǎn)生不同的生理活動(dòng)。目前，VMAT2作為重要的藥物靶點(diǎn)已研發(fā)出多種治療單胺缺乏的藥物分子。
Wu等人利用冷凍電鏡技術(shù)解析了人源 VMAT2與血清素及三種臨床藥物形成復(fù)合物結(jié)構(gòu)。這為理解VMAT2的運(yùn)輸和抑制和藥理學(xué)特性提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，并為改進(jìn)治療設(shè)計(jì)，開發(fā)藥物提供了新途徑[4]。
Single particle analysis structure of the human VMAT2 in complex with serotonin at 2.84 A resolution. PBD ID: 8JSW
5
A型γ-氨基丁酸受體（GABAAR）是大腦中的主要抑制受體 ，因此是眾多治療藥物的靶點(diǎn)，包括麻醉劑、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥和抗抑郁藥。盡管如此，人們對(duì)其的了解一直受阻于不同亞基衍生出的大量五聚體組合而缺乏結(jié)構(gòu)信息，因此靶向藥物開發(fā)一直受到阻礙。
Sun等人使用冷凍電鏡技術(shù)（cryo-EM）揭示了GABAA受體的原生組裝和藥理作用，支持了更特異性藥物的開發(fā)[5]。
2.50 A resolution single particle analysis structure of a mouse-brain GABAA receptor in complex with GABA and allopregnanolone. PBD ID: 8FOI
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