神經(jīng)系統(tǒng)疾病是全球面臨的重大健康問(wèn)題，2021年全球有超過(guò)30億人患有或受到神經(jīng)系統(tǒng)疾病的影響，神經(jīng)系統(tǒng)疾病現(xiàn)在是全球健康不良和殘疾的主要原因。全球神經(jīng)退行性疾病治療市場(chǎng)預(yù)計(jì)將從2021年的146.6億美元增長(zhǎng)到2029年的227.9億美元，預(yù)計(jì)2022年至2029年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為5.67%。
神經(jīng)纖維絲輕鏈可作為多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的生物標(biāo)志物，在神經(jīng)科學(xué)研究和臨床診斷中具有重要價(jià)值。
神經(jīng)纖維絲輕鏈（Neurofilament light chain，NFL或NEFL）是一種神經(jīng)元神經(jīng)纖維絲蛋白（Neurofilaments，NF）的重要組成亞基。也是分子量最小、含量最為豐富的神經(jīng)絲亞單位，負(fù)責(zé)維持神經(jīng)系統(tǒng)功能。
神經(jīng)纖維絲由四個(gè)不同的亞基組成，包括：神經(jīng)纖維絲輕鏈（NFL）、神經(jīng)纖維絲中鏈（NFM）、神經(jīng)纖維絲重鏈（NFH）三種亞基和α-絲聯(lián)蛋白或外周蛋白。這四種亞型共同組裝成10mM NF，各組分濃度與神經(jīng)元類(lèi)型、軸突中的位置和發(fā)育階段有關(guān)。
圖1 NF的組成與結(jié)構(gòu)
NFL的生物學(xué)功能
NF的主干由NFL與α-絲聯(lián)蛋白或外周蛋白組成，NFL作為主要的細(xì)胞骨架蛋白，發(fā)揮著維持軸突形態(tài)穩(wěn)定和保證神經(jīng)元信號(hào)傳導(dǎo)的功能：維持軸突形態(tài)的穩(wěn)定，幫助維持軸突的結(jié)構(gòu)完整性；保證神經(jīng)元信號(hào)傳導(dǎo)，確保電信號(hào)在軸突中有效傳遞；參與軸突直徑的調(diào)節(jié)。NFL在翻譯后局部易發(fā)生磷酸化或糖基化修飾，修飾程度與位點(diǎn)也影響NF的功能結(jié)構(gòu)或聚集。
在正常生理?xiàng)l件下，NFL釋放量極少，在腦脊液中為<1800pg/ml，由于血腦屏障，血液中NFL一般<10pg/ml。但在軸突損傷或神經(jīng)退行性疾病中NFL會(huì)被釋放，腦脊液和血液中的NFL水平顯著升高，如阿爾茨海默?。ˋD）、帕金森病（PD）、多發(fā)性硬化癥（MS）、（ALS）、額顳葉癡呆（FTD）等，且血液和腦脊液中NFL的水平與各類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的軸突損傷程度成正比。血液和腦脊液NFL之間存在非常強(qiáng)的相關(guān)性，R值通常在0.7-8之間。但目前對(duì)于神經(jīng)絲的釋放、分布、代謝動(dòng)力學(xué)的機(jī)制還了解的并不完整。
圖2 髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體相關(guān)疾?。∕OGAD）患者血清NFL（sNFL）的變化
NFL的臨床意義
腦脊液或血液中NfL水平的監(jiān)測(cè)可用于預(yù)測(cè)各種急慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的進(jìn)展以及療效評(píng)估：在臨床上作中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸突損害的標(biāo)志物，與多種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病密切相關(guān)；并且在疾病發(fā)生發(fā)展中，NFL也可以作為一種潛在的輔助鑒別診斷和評(píng)估預(yù)后的生物標(biāo)志物。
NFL也可以與GFAP聯(lián)合用于癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后的預(yù)測(cè)。哈佛大學(xué)Kenneth團(tuán)隊(duì)基于心血管健康研究（CHS）隊(duì)列的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)：將NFL和GFAP聯(lián)合使用的話，與血液NfL和GFAP濃度均處于三分位數(shù)的受試者相比，均處于最高三分位數(shù)的受試者患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加106%（HR=2.06），因癡呆特異性死亡的風(fēng)險(xiǎn)竟然增加822%（HR=9.22）。對(duì)于NfL和GFAP這兩種標(biāo)志物而言，二者的水平較高都與癡呆及癡呆相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)，而且二者都升高的話，風(fēng)險(xiǎn)增加的更多。
圖3 NFL和GFAP聯(lián)合分組中，癡呆發(fā)生率和癡呆特異性死亡率的風(fēng)險(xiǎn)比
傳統(tǒng)上通過(guò)通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）或電化學(xué)發(fā)光法（ECL）測(cè)定超低水平的生物標(biāo)志物NFL，以監(jiān)測(cè)疾病的病程。但現(xiàn)在也有通過(guò)單分子測(cè)定（SiMoA）這類(lèi)皮克級(jí)別靈敏度的方法來(lái)檢測(cè)血液中NFL：此類(lèi)技術(shù)與其他免疫測(cè)定類(lèi)似，基于涂有高親和力捕獲抗體的熒光磁珠，特異性結(jié)合NFL&捕獲抗體，磁珠裝載至毫米級(jí)芯片上的微米級(jí)微井中，理論上每個(gè)孔只能容納單個(gè)磁珠，通過(guò)捕獲總熒光強(qiáng)度來(lái)確定其濃度。
隨著新型免疫檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，可以在極低濃度下定量監(jiān)測(cè)NFL，這使得NFL成為評(píng)估神經(jīng)系統(tǒng)疾病活躍度、追蹤治療效果和預(yù)測(cè)疾病成為的重要工具。
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[1] Thebault, S.; Booth, R.A.; Freedman, M.S. Blood Neurofilament Light Chain: The Neurologist’s Troponin? Biomedicines 2020, 8, 523.
[2] Hansson, Oskar, et al. "Blood-based NfL: a biomarker for differential diagnosis of parkinsonian disorder." Neurology 88.10 (2017): 930-937.
神經(jīng)纖維絲輕鏈(NfL)單抗：助力神經(jīng)損傷診斷
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