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過去三十年，質(zhì)譜成像技術(shù)作為一種將質(zhì)譜特異性與空間信息相結(jié)合的研究策略，已獲得多領(lǐng)域研究專家和學(xué)者廣泛認(rèn)可。除了在病理學(xué)、毒理學(xué)、植物研究和微生物學(xué)等眾多領(lǐng)域的應(yīng)用外，還被廣泛用于研究藥物有效成分、治療靶點(diǎn)及闡明作用機(jī)制等。賽默飛推出的MALDI-Orbitrap基質(zhì)輔助激光解吸電離質(zhì)譜成像方案在生物醫(yī)藥研究領(lǐng)域深耕多年，逐漸成為新藥研發(fā)和藥物評價過程中不可或缺的研究工具。

2025年1月18日，拜羅伊特大學(xué)Andreas Römpp團(tuán)隊(duì)在Nature Communications發(fā)表了題目為“The clinical-stage drug BTZ-043 accumulates in murine tuberculosis lesions and efficiently acts against Mycobacterium tuberculosis”的文章，報(bào)道了新型抗生素BTZ-043在高級小鼠模型IL-13（白細(xì)胞介素-13）過表達(dá)小鼠（IL-13tg）中的顯著局部療效。高分辨率AP SMALDI-Orbitrap 成像進(jìn)一步顯示了BTZ-043在細(xì)胞區(qū)室中擴(kuò)散和積聚，并完全穿透壞死中心。該研究首次可視化呈現(xiàn)了臨床階段結(jié)核病藥物在類人中心壞死性肉芽腫中的有效滲透、積累，并有效對抗結(jié)核分枝桿菌。

研究背景

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌（Mtb）引起的常見傳染病，每年影響全球約1000萬人，2022年造成130萬人死亡。中心壞死性肉芽腫是人類結(jié)核病的組織病理學(xué)標(biāo)志，它由富含脂質(zhì)、非血管化的壞死核心組成，毗鄰泡沫狀巨噬細(xì)胞邊緣，并被纖維囊和一層上皮樣巨噬細(xì)胞包圍。在這些壞死病變中，細(xì)胞外 Mtb 可以處于代謝休眠階段，受到免疫系統(tǒng)的良好保護(hù)。此外，由于其復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，抗生素?cái)U(kuò)散到這些病變中可能會受到阻礙。然而，藥物穿透壞死性肉芽腫的能力顯著影響治療效果。因此，抗分枝桿菌候選藥物的高效臨床前篩選和測試對于新型療法的快速開發(fā)至關(guān)重要。

MALDI質(zhì)譜成像非常適合研究組織樣本中化合物的定位，并且能夠同時分析組織切片中內(nèi)源性和外源性化合物的分布。然而，組織中藥物化合物的可靠鑒定需要高質(zhì)量分辨率和高質(zhì)量精度，同時高空間分辨能力能夠確保組織生物學(xué)結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)劃分。因此，本研究采用兼具高空間分辨率、高質(zhì)量分辨率、高質(zhì)量精度和高靈敏度等眾多優(yōu)勢的AP SMALDI-Orbitrap系統(tǒng)以10μm空間分辨率對來自IL-13tg小鼠模型的中心壞死性肉芽腫中的BTZ-043進(jìn)行分析，確定其在病灶中的動態(tài)分布情況。

抗結(jié)核藥物BTZ-043在泡沫巨噬細(xì)胞邊緣的早期積聚

為了明確病變病理學(xué)與藥物分布的相關(guān)性，作者對從結(jié)核分枝桿菌Mtb感染的IL-13 tg小鼠中（給藥后2小時處死）獲得的肺組織相鄰冷凍切片分別進(jìn)行H&E染色和高分辨率AP SMALDI-Orbitrap成像。H&E染色顯示兩個高度分層的肉芽腫，中心為嗜酸性粒細(xì)胞壞死（圖 1a）。兩個肉芽腫都被一個突出的纖維包膜包圍（圖 1b），在纖維包膜旁邊檢測到泡沫狀巨噬細(xì)胞邊緣，其伊紅染色強(qiáng)度較低，但 CD68 陽性（圖 1c），并富含脂滴（圖 1d），因此與在人肉芽腫中觀察到的泡沫狀巨噬細(xì)胞非常相似。

MALDI成像顯示，在整個組織切片中檢測到BTZ-043，其中肉芽腫區(qū)域豐度更高（圖1e）。與H&E染色結(jié)果進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)該藥物主要分布于肉芽腫的纖維囊內(nèi)，與主要由泡沫巨噬細(xì)胞組成的細(xì)胞區(qū)室重合。作者進(jìn)一步繪制了該藥物在肉芽腫區(qū)域的滲透曲線，其中肉芽腫邊緣（圖1e中藍(lán)色和紫色的線）位于纖維囊和泡沫狀巨噬細(xì)胞區(qū)域之間。從藥物滲透曲線中可以看出，在兩個肉芽腫中，該藥物強(qiáng)度在邊緣（即巨噬細(xì)胞層）急劇增加，隨后向肉芽腫的中心下降。

圖1 病變病理與BTZ-043滲透相關(guān)性 （a H&E染色；b三色染色；c CD68/ZN染色；d 油紅O染色；e BTZ-043的離子圖像，[M+H]+, m/z 432.08355；f 兩個肉芽腫的BTZ-043滲透曲線。）

抗結(jié)核藥物BTZ-043在壞死性肉芽腫中的滯留

為了更詳細(xì)的研究藥物的時空分布情況，作者通過MALDI成像研究了最后一次給藥后不同時間點(diǎn)（0.5h、2h、4h、8h）的小鼠肺切片。H&E染色結(jié)果顯示壞死中心以深紫色可見，其周圍的淺紫色區(qū)域代表由泡沫狀巨噬細(xì)胞組成的細(xì)胞區(qū)室（圖2a-d）。

MALDI成像結(jié)果顯示，最后一次給藥后0.5h和2h的BTZ-043分布與圖1所示相似，泡沫巨噬細(xì)胞層的強(qiáng)度高于周圍組織，壞死中心的強(qiáng)度較低（圖2e-f）；4h后，該藥物均勻分布在肉芽腫中，并完全穿透壞死中心（圖2g）；給藥后8h，在細(xì)胞隔室和壞死中心仍檢測到該藥物，而周圍組織中的藥物強(qiáng)度下降，表明BTZ-043在中心壞死性肉芽腫中的滯留時間更長。

圖2 MALDI成像展示IL-13tg小鼠中心壞死性肉芽腫中BTZ-043的時空分布（BTZ-043在0.5 h (a、e）、2 h (b、f）、4 h (c、g）和8 h (d、h）的H&E染色和MALDI成像分布）（點(diǎn)擊查看大圖）

總結(jié)

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成功的結(jié)核病治療取決于藥物完全穿透含有大多數(shù)分枝桿菌的中心壞死性肉芽腫的能力及其在這些病灶內(nèi)的抗分枝桿菌活性。本研究團(tuán)隊(duì)在確定藥物最佳治療劑量、藥代動力學(xué)參數(shù)、體外通透系數(shù)的基礎(chǔ)上，選用能夠形成類人中心壞死性肉芽腫的先進(jìn)IL-13tg小鼠模型，結(jié)合高分辨MALDI成像準(zhǔn)確評估藥物在組織中的分布以及時空變化。

本研究開創(chuàng)性地可視化呈現(xiàn)了臨床階段結(jié)核藥物在中心壞死性肉芽腫中的有效滲透和積累，并證明了其病變活性，為 BTZ-043 補(bǔ)充現(xiàn)有抗生素的能力提供了重要指示。因此，BTZ-043未來有助于縮短治療方案，防止結(jié)核病復(fù)發(fā)，并阻止耐藥性的發(fā)展。AP SMALDI- Orbitrap空間代謝組學(xué)技術(shù)有望更深入地應(yīng)用于藥物研發(fā)、臨床前藥物篩選和測試、疾病研究等領(lǐng)域。

AP-SMALDI 5AF -Orbitrap 質(zhì)譜成像系統(tǒng)

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