2017 年 7 月 19 日，清華大學(xué)生命學(xué)院薛定研究組在《自然》(Nature) 雜志上在線發(fā)表了題為《組織蛋白酶 B 介導(dǎo)放射線誘導(dǎo)的旁觀者效應(yīng)》 (Cysteine protease cathepsin B mediates radiation-induced bystander effects) 的研究論文, 在動物模型上系統(tǒng)地揭示了介導(dǎo) radiation-induced bystander effects （RIBE；放射線誘導(dǎo)的旁觀者效應(yīng)）的關(guān)鍵因子及作用機制。

自 1895 年倫琴發(fā)現(xiàn) X 射線以來，放射生物學(xué)領(lǐng)域的學(xué)者就開始研究放射線與其誘導(dǎo)的生物效應(yīng)，并建立了“線性無閾值模型”，用以描述放射劑量與生物效應(yīng)之間的關(guān)系。在這個模型中，生物體未被放射線直接照射的部分并不會產(chǎn)生相關(guān)生物反應(yīng)。然而，這個結(jié)論不久就受到了挑戰(zhàn)。 從基礎(chǔ)研究到臨床觀察，越來越多的證據(jù)顯示在放射線照射區(qū)域之外存在與放射線相關(guān)的生物學(xué)效應(yīng)。這種非照射細胞也受到影響的現(xiàn)象被命名為放射線誘導(dǎo)的旁觀者效應(yīng)(RIBE)。之后的各種研究發(fā)現(xiàn) RIBE 極大地影響了癌癥放射治療的效率，并造成脫發(fā)，疲勞、皮膚變化等負作用, 并認為被照射的細胞釋放了某種或某些因子介導(dǎo)此效應(yīng)。找到這些 RIBE 介導(dǎo)因子將有助于提高癌癥放射治療的效率, 降低負作用以及改進放射防護和安全的方法。然而, 由于研究模型與分析方法的局限，在過去的一個世紀里，RIBE 介導(dǎo)因子的身份一直撲朔迷離，這使得它成為放射生物學(xué)領(lǐng)域中長期懸而未決的難題。

在這項研究中, 研究者利用秀麗線蟲建立了動物間和體內(nèi)兩個互補的 RIBE 動物模型 (圖 1) 以及相關(guān)的實驗方法, 通過富集, 生化分餾和質(zhì)譜手段分析了被照射線蟲釋放的因子, 并zui終確認組織蛋白酶 B——一個在進化上高度保守的蛋白酶——是介導(dǎo) RIBE 效應(yīng)的關(guān)鍵因子。研究者同時還發(fā)現(xiàn)放射線照射通過 CEP-1/p53, DNA 損傷修復(fù)轉(zhuǎn)錄因子和腫瘤抑制基因, 提高了組織蛋白酶 B 的轉(zhuǎn)錄和翻譯，從而促進組織蛋白酶 B 向胞外分泌。分泌的組織蛋白酶 B 作用于未被照射的旁觀者細胞, 通過同樣高度保守的胰島素樣生長因子受體 DAF-2/IGFR 介導(dǎo)的信號通路, 抑制細胞凋亡, 促進應(yīng)急反應(yīng)和細胞增殖, 并干擾胚胎和個體發(fā)育等一系列效應(yīng)。

圖 1 秀麗線蟲動物間和體內(nèi) RIBE 動物模型

組織蛋白酶 B 屬于溶酶體半胱氨酸蛋白酶家族， 在一些癌化病灶區(qū)域有高表達。胰島素樣生長因子受體（Insulin-like growth factor receptor）是一種酪氨酸激酶受體，是一個調(diào)控細胞增殖與分化的重要膜受體蛋白, 它的功能異常與多種癌癥相關(guān), 并部分地參與癌癥發(fā)生過程?；谶@項新的研究，科學(xué)家有望進一步了解癌細胞是如何通過互相而對抗放射治療。這項工作確認了介導(dǎo) RIBE 的關(guān)鍵因子以及它影響旁觀者細胞的作用機理, 是放射生物學(xué)領(lǐng)域的一項重大進展，并將有利于今后優(yōu)化癌癥放射治療方法的轉(zhuǎn)化研究 。

清華大學(xué)生命學(xué)院的博士生彭宇，張曼，博士后梁千，美國科羅拉多大學(xué)的博士生李漢增和代培博士生鄭凌君為本文的共同*作者, 清華大學(xué)和科羅拉多大學(xué)薛定教授為本文通訊作者, 中國臺灣長庚大學(xué)的余兆松教授和 Jeng-Ting Chen 博士, 日本東京女子醫(yī)學(xué)院的 Shohei Mitani 教授和 Sawako Yoshina 博士, 和清華大學(xué)生命學(xué)院的郭紅艷在該工作中做出了重要貢獻。 清華大學(xué)生命學(xué)院的趙翔博士, 美國科羅拉多大學(xué)陳郁仁博士，和福建農(nóng)林大學(xué)的吳梟錡和劉斌教授參與部分工作。此研究獲得了中國國家基礎(chǔ)研究項目，國家科技重大專項，美國國立衛(wèi)生研究院, 中國留學(xué)基金委，福建農(nóng)林大學(xué)，清華北大生命科學(xué)聯(lián)合中心的經(jīng)費支持。