7 月 11 日，Alnylam 及其合作伙伴賽諾菲（Sanofi）有一個(gè)好消息。他們一直致力研究的血友病 RNAi 療法（fitusiran）取得了良好的臨床數(shù)據(jù)。這種療法用 RNAi 靶向抗凝血酶（antithrombin）的表達(dá)，這種酶可以通過(guò)幾種不同的機(jī)制防止血液凝結(jié)。出來(lái)的臨床數(shù)據(jù)看上去非常令人鼓舞，經(jīng)過(guò) fitusiran 治療的患者的出血事件大幅減少，并且沒有發(fā)生因?yàn)橛盟帉?dǎo)致的不合適的血液凝固。

▲Derek Lowe 博士是業(yè)內(nèi)的專欄作者（圖片來(lái)源：《科學(xué)》）

在治療的過(guò)程中，不管你是試圖讓血液凝結(jié)（比如治療血友病患者），還是試圖阻止血液凝結(jié)（比如很多心血管疾病患者），總是會(huì)有一個(gè)擔(dān)憂。因?yàn)檠旱男袨橥ǔ]有“剛剛好”的區(qū)域，如果嘗試過(guò)于積極地治療，你也許會(huì)將患者推向凝血或出血的另一個(gè)邊緣。

在血友病領(lǐng)域比較棘手的問(wèn)題是不同患者的反應(yīng)。A 型血友病是由因子 VIII 活性缺乏引起的，所以對(duì)這些患者的標(biāo)準(zhǔn)治療是輸注功能性因子 VIII。但問(wèn)題是，一段時(shí)間后，有三分之一的患者會(huì)對(duì)輸注的蛋白產(chǎn)生抗體，此時(shí)他們會(huì)陷入很大的麻煩。這之后的任何治療方案都沒有特別有吸引力，也不是特別有效。與此同時(shí)，B 型血友病是由因子 IX 缺陷引起的，是通過(guò)輸注活性因子 IX 來(lái)治療，也會(huì)產(chǎn)生類似的問(wèn)題。Alnylam 的治療方法似乎對(duì)兩種類型的血友病都有效，如果它的良好療效能夠維持，那對(duì) RNA 干擾治療和血友病患者來(lái)說(shuō)都是一個(gè)巨大的進(jìn)步。

▲Emicizumab 是一種雙特異性單克隆抗體，它能結(jié)合因子 IX 和因子 X，促成凝血（圖片來(lái)源：Chugai Pharmaceutical ）

zui近在血友病領(lǐng)域有很多的動(dòng)作。羅氏（Roche）正在開發(fā)一款叫做 emicizumab 的抗體，通過(guò)另一種機(jī)制治療 B 型血友病。它會(huì)結(jié)合血液中的因子 IX 和因子 X，而這是缺失或缺陷的因子 VIII 應(yīng)該做的，所以它能恢復(fù)正常的凝血狀態(tài)。對(duì)因子 VIII 產(chǎn)生抗體的患者也能用這一療法治療，這對(duì)他們來(lái)說(shuō)是個(gè)好消息。有些患者還會(huì)使用 Shire 的療法 FEIBA，這是一種類似“旁路劑”的蛋白因子混合物，可以克服因子 VIII 抑制性抗體通路。

這也再次引出了罕見病及其治療方法的話題。你可以想象一下對(duì)基因缺陷疾病的一系列的治療方案，從“無(wú)”到“**康復(fù)”，像這樣發(fā)展：

*等級(jí)：你有嚴(yán)重的遺傳病，但沒有任何治療方法。哀悼你的不幸。

第二等級(jí)：有一些癥狀可以緩解，但根本病因沒變。你的生活會(huì)在一定程度上改善，但生命幾乎可以肯定不能延長(zhǎng)。

第三等級(jí)：一些由于基因突變導(dǎo)致的身體缺失可以被替代。隨著嚴(yán)格地注意劑量和其它因素，你的生活將會(huì)改善，生命可能延長(zhǎng)，但根本病因還在。但很有可能你的身體會(huì)對(duì)治療產(chǎn)生抵抗，這時(shí)你又回到了第二甚至*等級(jí)。

第四等級(jí)：由于基因突變導(dǎo)致的很多身體缺失可以被替代或被逆轉(zhuǎn)。你的身體功能不會(huì)*恢復(fù)，并且治療本身也會(huì)引起一些問(wèn)題，但是跟沒有這種治療相比，你會(huì)活得更健康，更長(zhǎng)壽。

第五等級(jí)：你的遺傳缺陷可以*恢復(fù)。這種治療在進(jìn)行的時(shí)候可能難以耐受，但zui終你會(huì)*并恢復(fù)所有功能。

從這個(gè)角度來(lái)看，這些等級(jí)每進(jìn)一步，給給患者帶來(lái)了更大的價(jià)值：第二等級(jí)比*沒有好很多，第三等級(jí)比第二等級(jí)拔高了一層。第四等級(jí)又明顯好于第三等級(jí)。而第五等級(jí)可以碾壓其它所有等級(jí)，如果它真正存在的話。

▲基因療法有望*改變對(duì)罕見遺傳病的治療格局（圖片來(lái)源：The Conversation）

但問(wèn)題在于，很多罕見遺傳病還處于*等級(jí)，而幾乎所有其余的都處于第二等級(jí)——有些疾病可以采取緩和治療，但不能阻止疾病進(jìn)程。長(zhǎng)期以來(lái)，*處于第三等級(jí)的疾病是 1 型糖尿病（這里要擴(kuò)大“罕見遺傳病”的定義）、血友病和少數(shù)其它疾病。其中有一些甚至可以達(dá)到第四等級(jí)，這取決于每位患者開始時(shí)的病情嚴(yán)重程度。不管怎樣，達(dá)到第四等級(jí)在整個(gè)罕見病領(lǐng)域都是極少的。更多情況下，我們只知道哪些基因是有缺陷的。

如果我們能提供第五等級(jí)的治療，就能一勞永逸地改變所有問(wèn)題。目前，從事 CRISPR 研究的人員，以及其他新療法研發(fā)人員正在沖擊這一目標(biāo)。

我們很欣喜地看到很多人都在關(guān)注基因治療，這將*改善治療方案和市場(chǎng)。大局上看，諸多公司都在投入大量的時(shí)間、金錢和努力，試圖給患者帶來(lái)更多的益處。我們期待血友病等罕見遺傳病能早日被基因療法所攻克。能夠看到生物教科書上出現(xiàn)過(guò)的一個(gè)個(gè)遺傳疾病被創(chuàng)新療法消滅，還有什么比這個(gè)更令人興奮呢？

本文根據(jù) Derek Lowe 博士在《科學(xué)》雜志上的“Pipeline”專欄內(nèi)容整理

參考資料：Hemophilia: A Proving Ground For Genetic Disease