2017 年 12 月 22 日，冬至。那天刷爆朋友圈的除了餃子還有國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心（ CDE ）發(fā)布的“關(guān)于公開征求《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》意見的通知”。繼口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)之后，品種更多、藥物占比更高的注射劑的一致性評(píng)價(jià)也被提上了日程。

在《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》（征求意見稿）（以下簡(jiǎn)稱“意見稿”）中，明確規(guī)定了原料藥的元素雜質(zhì)、包材相容性和質(zhì)量工藝中元素雜質(zhì)的檢測(cè)等內(nèi)容。意見稿中還要求“根據(jù) ICH Q3D 的規(guī)定，通過(guò)科學(xué)和基于風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估來(lái)確定制劑中元素雜質(zhì)的控制策略，包括原輔包、生產(chǎn)設(shè)備等可能引入的元素雜質(zhì)”。而對(duì)于包材的相容性研究，則“按照《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則”，對(duì)遷移入注射劑藥液的常見元素包括 Na、Pb、As等開展相關(guān)工作。

工欲善其事，必先利其器。元素雜質(zhì)檢測(cè)作為注射劑一致性評(píng)價(jià)這場(chǎng)戰(zhàn)役的一個(gè)重要戰(zhàn)略要地，它的攻克還需強(qiáng)大、全面、性價(jià)比高的分析儀器協(xié)助。

對(duì)于要開展元素分析的實(shí)驗(yàn)室，選擇什么儀器，性價(jià)比高呢？

現(xiàn)行的《中國(guó)藥典》二部中推薦使用分光光度計(jì)進(jìn)行重金屬檢測(cè)的比色法分析，但此方法只能通過(guò)顏色來(lái)判斷幾種重金屬的總量，無(wú)法判斷單個(gè)元素的含量。

對(duì)于包材相容性研究，相關(guān)指導(dǎo)原則推薦使用安捷倫原子吸收光譜儀（ AAS ）、安捷倫電感耦合等離子體發(fā)射光譜儀（ ICP-OES ）和電感耦合等離子質(zhì)譜儀（ ICP-MS ）。ICH Q3D 推薦使用 ICP-OES 和 ICP-MS 。但在分析 Cd、Pb、As、Hg 等必檢元素時(shí)，由于PDE*較低（對(duì)于注射劑，分別為 2、5、15、3 µg/day ），按照 100 g 的日攝入量和 100 倍的前處理稀釋倍數(shù)，J 值分別為 0.0002、0.0005、0.0015 和 0.0003 µg/g，因此檢出限較高的 ICP-OES 就難以勝任這些元素的檢測(cè)任務(wù)。

如此綜合評(píng)估下來(lái)，ICP-MS 就成為了選擇。

在進(jìn)行注射劑一致性評(píng)價(jià)中元素雜質(zhì)的檢測(cè)時(shí)，會(huì)面臨哪些難題呢？

• 某些注射劑品種從未進(jìn)行過(guò)元素雜質(zhì)檢測(cè)，操作者無(wú)從下手；

• 多種注射劑中含有大量 Cl （如鹽酸氨溴索液和鹽酸替羅非班注射液等）或溶于氯化鈉/葡萄糖氯化鈉注射液中，因此 40Ar35Cl、35Cl16O 會(huì)對(duì) 7s、51V 的測(cè)定造成質(zhì)譜干擾；

• 有些品種的注射劑需要使用 *的有機(jī)溶液（如 IPA、DMSO 等）溶解，而傳統(tǒng)的 ICP-MS 僅能耐受低比例的有機(jī)試劑；

• 剛接觸元素分析的操作者，面對(duì)注射劑中每個(gè)元素雜質(zhì) J 值的計(jì)算，*莫展；

• 方法開發(fā)和驗(yàn)證時(shí)都涉及到專屬性討論，但法規(guī)中僅有寥寥數(shù)語(yǔ)，表述不明確，讓操作者頭疼不已。

安捷倫作為制藥行業(yè)分析儀器的主要供應(yīng)商，積極應(yīng)對(duì)注射劑一致性評(píng)價(jià)中元素雜質(zhì)檢測(cè)的眾多難點(diǎn)，并成功開發(fā)了一系列解決方案供廣大行業(yè)專家參考。

• 針對(duì)從未進(jìn)行過(guò)元素雜質(zhì)檢測(cè)的注射劑品種，安捷倫 ICP-MS 具備同時(shí)進(jìn)行篩查和定量的性能，為您提供準(zhǔn)確定量的同時(shí)可篩查出所有潛在的元素雜質(zhì)。

• 安捷倫 ICP-MS 還具有優(yōu)異的靈敏度和基體耐受能力，使用單一He作為碰撞氣，可輕松解決Cl離子帶來(lái)的質(zhì)譜干擾和基質(zhì)的高鹽問(wèn)題，*有機(jī)試劑（如乙腈、IPA 等）直接進(jìn)樣也不會(huì)對(duì)分析結(jié)果造成影響。

• 安捷倫 ICP-MS 的控制軟件 Masshunter 具有專門針對(duì) ICH Q3D 而設(shè)計(jì)的功能，涵蓋了 PDE、日劑量、J 值計(jì)算等內(nèi)容，一個(gè)軟件即可輕松完成法規(guī)的適配和所有數(shù)據(jù)的計(jì)算。

• 安捷倫還開設(shè)了專為“注射劑一致性評(píng)價(jià)”元素雜質(zhì)分析 ICH Q3D 定制的應(yīng)用支持服務(wù)（貨號(hào)：R4481A，2018 年 4 月 1 日起可訂購(gòu)），內(nèi)容涵蓋了方案解讀、前處理開發(fā)、完整工作流程建立、數(shù)據(jù)完整性討論等，為注射劑一致性評(píng)價(jià)中元素雜質(zhì)的測(cè)定提供的技術(shù)支持。

安捷倫注射劑中元素雜質(zhì)分析解決方案的實(shí)際應(yīng)用效果又如何呢？

拿常見的脂肪乳類注射劑為例。常規(guī)檢測(cè)方案是進(jìn)行消解等前處理后才能上機(jī)測(cè)定。為了能夠大化的減少前處理步驟、提高分析效率，安捷倫測(cè)試了多種溶劑及其組合試劑，終發(fā)現(xiàn)某有機(jī)試劑能夠*溶解脂肪乳，無(wú)需其它前處理就可以直接采用 ICP-MS 進(jìn)行元素雜質(zhì)含量的測(cè)定。這樣，原來(lái)需要一天才能完成的檢測(cè)任務(wù)，現(xiàn)在一個(gè)小時(shí)就能完成，分析結(jié)果（見下表）也相當(dāng)令人滿意。

表 1.某脂肪乳注射劑元素雜質(zhì)檢測(cè)及加標(biāo)結(jié)果 

注：脂肪乳樣品用有機(jī)試劑稀釋 15 倍后直接上 ICP-MS 進(jìn)行測(cè)定，無(wú)需其它前處理；N.D. 代表未檢出。

對(duì)于注射劑與包裝容器相容性的研究，安捷倫也早已開展過(guò)相關(guān)的工作。以某玻璃包裝容器的元素向注射劑中遷移情況的研究為例，結(jié)果表明遷移元素的含量差異較大， Na、Al、K、Fe 等元素含量超過(guò) 1000 ppb、高約 50000 ppb，含量較低的 Cd 小于 0.01 個(gè) ppb，范圍跨度大。