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以等位基因方式表述與疾病易感性相關(guān)的多態(tài)，很少由單個(gè)SNP導(dǎo)致，大多是基因內(nèi)幾個(gè)SNP的組合即單倍型所引起。如ALOXP的單個(gè)SNP與心肌梗死均無相關(guān)性，但這些SNP組合形成的其中一個(gè)單倍型與冰島人心肌梗死的高危存在相關(guān)，另一單倍型與英國(guó)人心肌梗死相關(guān)。多巴胺D3受體基因3個(gè)SNP單獨(dú)與精神分裂癥并不存在顯著的相關(guān)性，但它們所形成的單倍型卻與精神分裂癥顯著性相關(guān)，提示這些SNP存在交互或協(xié)同作用。
另一方面，一些單倍型的功能研究也顯示，不同的單倍型對(duì)基因的表達(dá)或功能有不同的影響。HCAPl編碼區(qū)5個(gè)常見SNP存在連鎖不平衡，且G3045C（P<0．05）和A3087T（P<0．005）這2個(gè)SNP在原發(fā)性肝癌和正常人間存在顯著差異。構(gòu)建2種含這5個(gè)常見SNP位點(diǎn)單倍型的完整開發(fā)閱讀框HCAPl的表達(dá)載體轉(zhuǎn)染Hep3B，雖然HCAPl—N（含5個(gè)SNP位點(diǎn)的常見等位基因）和HCAPl—M（含5個(gè)SNP位點(diǎn)的低頻率等位基因）均能顯著降低集落形成和抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)，但HCAPl—N的作用明顯高于HCAPl—M。這與HCAPl—M誘導(dǎo)Hep3B細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)基因的表達(dá)上調(diào)，而細(xì)胞凋亡和DNA修復(fù)有關(guān)基因表達(dá)下降有關(guān)。
事實(shí)上，不僅基因內(nèi)多態(tài)位點(diǎn)存在交互作用，而且基因與基因、基因與環(huán)境之間也存在相互作用。如LTA和LGALS2基因?qū)儆谕煌?，后者能調(diào)節(jié)前者的表達(dá)。關(guān)聯(lián)研究顯示這兩個(gè)基因的一些SNP位點(diǎn)與心肌梗死的高危相關(guān)，提示LTA通路參與了心肌梗死的發(fā)病過程。由于多基因疾病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，遺傳異質(zhì)性強(qiáng)，涉及眾多基因，并且基因與基因之間存在交互作用，從系統(tǒng)或通路水平上揭示這些基因與疾病的相關(guān)性，闡明發(fā)病機(jī)制，將是多基因疾病診治的希望所在。
有鑒于此，目前在具體的分析方法上，日益強(qiáng)調(diào)了表型分型的重要性以及基因與基因間的相互作用，從單個(gè)SNP的分析，轉(zhuǎn)向了多個(gè)SNP分析，包括單倍型分析和系統(tǒng)SNP分析。這里所說的系統(tǒng)SNP指的是一個(gè)或多個(gè)基因（包括不同染色體上的基因）的SNP集合，因此，系統(tǒng)SNP分析側(cè)重于基因內(nèi)或基因間SNP相互作用的分析。SNP的相互作用包括直接和間接作用。雖然有些基因在功能上相互獨(dú)立，但SNP的同時(shí)存在增加了疾病的風(fēng)險(xiǎn)性，可能是以人們還沒有認(rèn)識(shí)的方式起作用。這些位點(diǎn)往往因效應(yīng)微弱，一般的分析方法難以撿出。雖然單倍型分析能有效地降低分型的費(fèi)用，并能獲得局部的LD信息，因而提高了效率。但因?yàn)闊o法同時(shí)對(duì)不同染色體上的多態(tài)位點(diǎn)進(jìn)行分析，致使上述提及的那些位點(diǎn)不能有效地被檢出，遺漏了其他很多信息。而系統(tǒng)SNP分析不僅能對(duì)相互連鎖關(guān)系的SNP進(jìn)行處理，而且也能同時(shí)分析不同染色體上的不同基因的SNP，將能使統(tǒng)計(jì)學(xué)效率大大提高，從而增加了這些微弱效應(yīng)易感位點(diǎn)的檢出率。
由于系統(tǒng)SNP分析計(jì)算量大，以現(xiàn)今的技術(shù)尚難進(jìn)行全基因組統(tǒng)計(jì)分析，目前傾向于對(duì)整個(gè)系統(tǒng)或通路中的多個(gè)基因進(jìn)行分析。因此，通過按系統(tǒng)或通路進(jìn)行關(guān)聯(lián)研究，不僅大大降低了對(duì)數(shù)據(jù)分析的難度，而且也能從系統(tǒng)或通路水平上闡述其與疾病的相關(guān)性。系統(tǒng)SNP遺傳統(tǒng)計(jì)分析技術(shù)的發(fā)展，則是這種策略得以成功實(shí)施的保障，目前國(guó)內(nèi)外有多家實(shí)驗(yàn)室都在開發(fā)和完善系統(tǒng)SNP分析的軟件。可以預(yù)料，結(jié)合單倍型等其他一些分析方法，系統(tǒng)SNP分析法將可以大大提高冠心病、原發(fā)性高血壓、精神分裂癥等多基因疾病的易感位點(diǎn)檢出率。
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