全基因組測(cè)序開(kāi)啟了未來(lái)個(gè)性化醫(yī)療的大門，然而，談到個(gè)性化醫(yī)療的推廣，恐怕還有很長(zhǎng)的路要走。近日，來(lái)自美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員在《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》在線版上，講述了他們?nèi)绾卫萌蚪M測(cè)序來(lái)改善一對(duì)患病雙胞胎的診斷與治療。

這是一對(duì)14歲的龍鳳胎，他們患有多巴反應(yīng)性肌張力失常（DRD）。這是一種臨床上很復(fù)雜的運(yùn)動(dòng)障礙，通常用L-多巴（多巴胺的前體）治療。這對(duì)雙胞胎經(jīng)常會(huì)不自主地肌肉收縮和痙攣，幾年前曾用L-多巴治療過(guò)，但一些癥狀仍然存在。

由于多巴反應(yīng)性肌張力失?？赡苡卸鄠€(gè)已知及未知的遺傳基礎(chǔ)，貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員決定對(duì)這對(duì)雙胞胎進(jìn)行全基因組測(cè)序。基因組信息顯示，該對(duì)雙胞胎的烏蝶呤還原酶基因（SPR）也有遺傳突變，此基因編碼了一個(gè)通路中的輔助因子，此通路產(chǎn)生多巴胺及另一種神經(jīng)遞質(zhì)-血清素。這些突變似乎解釋了，即使用L-多巴治療，一些癥狀仍然存在。

他們利用Life Technologies公司的SOLiD 4測(cè)序平臺(tái)，對(duì)這對(duì)雙胞胎進(jìn)行了測(cè)序，覆蓋度分別為29和30倍。他們還用安捷倫的1M 寡核苷酸陣列來(lái)尋找拷貝數(shù)改變。他們同時(shí)獲得了其他家庭成員的DNA樣品，包括未受影響的兄弟和父母。

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研究人員將雙胞胎的基因組序列與人類參考基因組進(jìn)行了比較，并剔除了dbSNP、千人基因組計(jì)劃及其他數(shù)據(jù)庫(kù)中明顯無(wú)害的遺傳變異，得到了3個(gè)基因的潛在疾病相關(guān)突變，包括SPR。

之后他們又查看了家庭成員的突變區(qū)域，發(fā)現(xiàn)孩子母親的SPR也有一無(wú)義突變，導(dǎo)致截短蛋白的生成，而孩子父親則有一錯(cuò)義突變，導(dǎo)致氨基酸序列的改變。以上結(jié)果顯示，這對(duì)雙胞胎遺傳了兩個(gè)突變的等位基因，而他們未受影響的兄弟則都未遺傳。

由于SPR突變抑制了信號(hào)通路中輔助因子的產(chǎn)生，影響了多巴胺和血清素的生成，研究人員認(rèn)為，這類患者應(yīng)該用多巴胺和血清素前體來(lái)治療。實(shí)際上，當(dāng)這對(duì)雙胞胎的醫(yī)生在治療方案中加入了血清素前體5-HTP時(shí)，兩個(gè)孩子的多巴反應(yīng)性肌張力失常癥狀確實(shí)得到了改善。

文章的*作者，貝勒醫(yī)學(xué)院的Matthew Bainbridge認(rèn)為，這項(xiàng)工作是一個(gè)關(guān)鍵的例子，說(shuō)明基因組學(xué)如何改善診斷，并zui終協(xié)助醫(yī)生優(yōu)化病人關(guān)懷。（生物通 薄荷）

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