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基因治療領(lǐng)域的*--mRNA疫苗

來源:翌圣生物科技(上海)股份有限公司   2020年04月10日 11:06  

基因治療領(lǐng)域的*--mRNA疫苗

據(jù)路透社3月15日報(bào)道美國政府正試圖說服疫苗研發(fā)德國公司CureVac搬遷到美國并壟斷其疫苗生產(chǎn),而德國政府希望該公司能留在本國。那么,CureVac公司擁有什么重要東西讓兩個(gè)國家政府直接出面進(jìn)行爭奪答案就是——mRNA疫苗制備技術(shù)。 

什么是mRNA疫苗

mRNA疫苗是將RNA在體外進(jìn)行相關(guān)的修飾后傳遞至機(jī)體細(xì)胞內(nèi)表達(dá)產(chǎn)生蛋白抗原,從而導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生針對該抗原的免疫應(yīng)答,進(jìn)而擴(kuò)大機(jī)體的免疫能力[1,3]

 

 

1:直接注射mRNA疫苗效果示意圖[2]

mRNA疫苗分類

mRNA疫苗分為非復(fù)制性mRNA(nonreplicating mRNA)自擴(kuò)增mRNA(self-amplifying mRNA)兩類自擴(kuò)增mRNA不僅編碼目標(biāo)抗原,而且還編碼能夠使細(xì)胞內(nèi)RNA擴(kuò)增和蛋白表達(dá)的復(fù)制機(jī)制非復(fù)制性mRNA疫苗僅編碼目標(biāo)抗原并包含5′和3′非翻譯區(qū)(UTR),它們提供對適應(yīng)性和先天免疫力的綜合刺激,即原位抗原表達(dá)和危險(xiǎn)信號傳遞,具備有以下應(yīng)用特性[2,3]

●可提供對適應(yīng)性和先天免疫力的綜合刺激,即原位抗原表達(dá)和危險(xiǎn)信號傳遞

●可以誘導(dǎo)“平衡”免疫反應(yīng),包括體液和細(xì)胞效應(yīng)因子以及免疫記憶

●可結(jié)合不同的抗原而不會(huì)增加疫苗配制的復(fù)雜性

●可通過重復(fù)性的疫苗接種實(shí)現(xiàn)持續(xù)的免疫潛力提升,并且對載體沒有或有很少的免疫反應(yīng)

●熱穩(wěn)定mRNA疫苗可簡化疫苗的運(yùn)輸和儲存

 

圖2:mRNA疫苗的示意圖及其抗原表達(dá)的機(jī)制[4]

mRNA疫苗的特點(diǎn)

相比傳統(tǒng)疫苗,mRNA疫苗生產(chǎn)工藝簡單、開發(fā)速度快、無需細(xì)胞培養(yǎng)成本低。相較與DNA疫苗,mRNA疫苗無需進(jìn)入細(xì)胞核,沒有整合至宿主基因組的風(fēng)險(xiǎn),半衰期可以通過修飾進(jìn)行調(diào)整。

1:mRNA疫苗的優(yōu)缺點(diǎn)

 

優(yōu)點(diǎn)

不足

mRNA疫苗

研發(fā)快速,疫苗生產(chǎn)僅需40天

mRNA在生理?xiàng)l件下的不穩(wěn)定性,易降解

無需任何的核定位信號、轉(zhuǎn)錄

引發(fā)不必要的免疫反應(yīng)

不會(huì)整合到基因組,避免可能的治療性突變

安全性和有效性有待驗(yàn)證

 

 

3:mRNA疫苗生產(chǎn)制備流程[4]

mRNA疫苗制備的改進(jìn)策略

由于mRNA自身的穩(wěn)定性差、易被組織內(nèi)的核酸酶降解、進(jìn)入細(xì)胞的效率較低、翻譯效率較低等問題,這些缺陷限制了mRNA疫苗的應(yīng)用,不同的遞送載體對mRNA疫苗的穩(wěn)定性和翻譯效率起到非常關(guān)鍵的作用,遞送載體可分為病毒載體和非病毒載體包括脂質(zhì)體、非脂質(zhì)體、病毒、納米顆粒等。因此需要進(jìn)行相關(guān)的改進(jìn)措施,以下是mRNA制備的藥理學(xué)改進(jìn)策略[2]。

1、合成帽類似物或使用加帽酶通過與真核翻譯起始因子4E(EIF4E)結(jié)合來穩(wěn)定mRNA并增加蛋白翻譯

2、調(diào)節(jié)5′-非翻譯區(qū)(UTR)和3′-UTR中的元件來穩(wěn)定mRNA并增加蛋白翻譯

3、添加Poly(A)尾可使mRNA穩(wěn)定并增加蛋白質(zhì)翻譯

4、修飾核苷來減少先天免疫激活并增加翻譯

5、使用RNase III處理和快速蛋白質(zhì)液相色譜(FPLC)純化可降低免疫激活并增加翻譯

6、優(yōu)化序列或密碼子來增加翻譯

7、翻譯起始因子和其他方法的共同遞送來改變翻譯和免疫原性

 

4:體外轉(zhuǎn)錄(IVT)mRNA生產(chǎn)和裝配過程[5]

相關(guān)公司及疫苗簡介

目前,已有多家企業(yè)以mRNA為研究基礎(chǔ)或擁有mRNA研發(fā)平臺,部分產(chǎn)品也已進(jìn)入臨床研究階段,相關(guān)信息如表2、3所示。

2:主要的mRNA疫苗公司概況

公司名稱

成立時(shí)期

注冊地

研究技術(shù)平臺

Argos Therapeutics

1997

美國

擁有*免疫療法技術(shù)Arcelis平臺

CureVac

2000

德國

擁有RNActive、RNArt、RNAntibody、RNAdjuvant 技術(shù)平臺

BioNTech

2008

德國

擁有mRNA藥物/疫苗、細(xì)胞治療、抗體藥物等藥物研發(fā)平臺

Moderna

2010

美國

擁有mRNA技術(shù)、交付技術(shù)和制造流程mRNA轉(zhuǎn)化藥物平臺

eTheRNA Immunotherapies

2013

比利時(shí)

擁有基于APC激活mRNA平臺開發(fā)新的免疫腫瘤療法

斯微生物

2016

中國

擁有中國的mRNA藥物平臺和產(chǎn)品管線

注:以上信息均來自對應(yīng)公司信息

3相關(guān)mRNA疫苗及藥物臨床進(jìn)展概況

公司名

藥物編號

適應(yīng)癥

臨床進(jìn)展

 

 

BioNTech

 

BNT1222

Melanoma(黑色素瘤)

Phase 2

BNT112

Prostate cancer(前列腺癌)

Phase 1

BNT115

Ovarian cancer(卵巢癌)

Phase 1

BNT113

HPV16+ head and neckcancer1(HPV和頭頸癌)

Phase 1

BNT162

C/O/V/I/D-19

Pre-clinical

 

CureVac

CV8102 

Melanoma、Adenoidcystic Carcinoma(黑色素瘤等腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié))

Phase 1

CV9202 

NSCLC(非小細(xì)胞肺癌)

Phase 1

CV7202 

rabies virus(狂犬病病毒)

Phase 1

CV7301

Influenza (流感)

Pre-clinical

 

 

Moderna

mRNA-4157

Solid tumors(實(shí)體瘤)

Phase 1

mRNA-4157

Melanoma(黑色素瘤)

Phase 2

mRNA-1647

Cytomegalovirus (CMV,巨噬細(xì)胞病毒)

Phase 1

mRNA-1893

Zika(寨卡病毒)

Phase 1

mRNA-1273

C/O/V/I/D-19

Phase 1

注:以上數(shù)據(jù)信息均來自對應(yīng)BioNTech 、CureVac 、Moderna公司公開信息(截止日期:20200330)

制備所需關(guān)鍵原料

mRNA疫苗的制備需要多種原料來保證疫苗的成功開發(fā),翊圣生物作為國內(nèi)分子酶產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新ling導(dǎo)者,通過*分子酶雙向技術(shù)平臺、大規(guī)模蛋白發(fā)酵純化技術(shù)平臺,目前已成功開發(fā)各類分子酶相關(guān)原料的產(chǎn)品,并獲得了廣大用戶的認(rèn)可。

表4:相關(guān)mRNA疫苗所需原料

應(yīng)用

產(chǎn)品名稱

貨號

規(guī)格

 

mRNA疫苗制備原料

Vaccinia Capping Enzyme牛痘病毒加帽酶

10615ES76/84

500/2000 U

T7 RNA Polymerase (50 U/μl)

10618ES90/96

5000/25000U

GTP (100 mM) 鳥苷三磷酸溶液(100 mM)

10132ES03

1 mL

RNase A (100 mg/mL) 核糖核酸酶A(100 mg/mL)

10406ES03

1 mL

應(yīng)用展望

mRNA疫苗以其生產(chǎn)工藝簡單、開發(fā)速度快、成本低等正越來越受到各方的關(guān)注,將在腫瘤、傳染病及感染性疾病等預(yù)防和治療領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景。

 

【1】苗鶴凡, 郭勇, 江新香. mRNA疫苗研究進(jìn)展及挑戰(zhàn)[J]. 免疫學(xué)雜志, 2016(05):446-449.

【2】Pardi N , Hogan M J , Porter F W , et al. mRNA vaccines — a new era in vaccinology[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2018.

【3】Kramps T., Elbers K. (2017) Introduction to RNA Vaccines. In: Kramps T., Elbers K. (eds) RNA Vaccines. Methods in Molecular Biology, vol 1499. Humana Press, New York, NY

【4】Maruggi G , Zhang C , Li J , et al. mRNA as a Transformative Technology for Vaccine Development to Control Infectious Diseases[J]. Molecular Therapy, 2019.

【5】Sergio Linares-Fernández, Céline Lacroix, ,Tailoring mRNA Vaccine to Balance Innate/Adaptive Immune Response,Trends in Molecular Medicine,Volume 26, Issue 3,2020,Pages 311-323,

 

關(guān)于翊圣生物

上海翊圣生物科技有限公司(Yeasen Biotech Co., Ltd)成立于2009年,是國家高新技術(shù)型企業(yè),長期專注于分子酶原料及建庫試劑盒等產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)。

我們的目標(biāo)讓下游企業(yè)節(jié)省更多的成本,為中國精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展貢獻(xiàn)自己的力量。

翊圣生物擁有*分子酶雙向技術(shù)平臺、大規(guī)模蛋白發(fā)酵純化技術(shù)平臺、高效抗體篩選技術(shù)平臺,目前已成功開發(fā)各類診斷分子酶、二代測序建庫酶等40余種,并實(shí)現(xiàn)工業(yè)放大。翊圣生物開發(fā)的PCR類、NGS類、體外診斷(IVD)和相關(guān)酶原料等產(chǎn)品獲得了廣大客戶的認(rèn)可。此外,我們還為工業(yè)客戶提供定制化開發(fā)服務(wù),以滿足個(gè)性化需求

 

       

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