Science公布的一項(xiàng)突破性研究顯示，癌細(xì)胞可以打開(kāi)容易出錯(cuò)的DNA復(fù)制途徑來(lái)適應(yīng)癌癥治療。而且令人驚訝的是，細(xì)菌也是使用這個(gè)相同的過(guò)程來(lái)產(chǎn)生抗生素耐藥性的。

    這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)公布在6月4日的Science雜志上。

   人體細(xì)胞在不斷分裂，每次都需要高精度復(fù)制30億個(gè)DNA代碼以確保細(xì)胞存活。但研究人員發(fā)現(xiàn)，對(duì)于癌癥并非如此。

   由Garvan醫(yī)學(xué)研究所的David Thomas教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了包括黑色素瘤，胰腺癌，肉瘤和乳腺癌在內(nèi)的多種癌癥如何在癌癥治療之后，通過(guò)復(fù)制DNA產(chǎn)生大量錯(cuò)誤而導(dǎo)致耐藥性的。

   “耐藥性可以說(shuō)是晚期癌癥患者面臨的主要問(wèn)題，即使是有效的治療終也會(huì)失敗。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性的基本生存策略，這為我們提供了新的治療策略，”Thomas教授說(shuō)。

   抗癌治療

   研究人員早就知道，癌細(xì)胞會(huì)積累遺傳變異，使它們有可能逃避治療。但是，這種情況如何發(fā)生的，以及該過(guò)程是否可以作為癌癥治療的靶標(biāo)，一直以來(lái)難以捉摸。 在新研究中，研究人員通過(guò)分析癌癥患者的活檢樣本（在接受靶向癌癥治療之前和之后）來(lái)分析治療耐藥性的潛在驅(qū)動(dòng)因素。他們驚訝地發(fā)現(xiàn)，接受靶向療法的患者的癌細(xì)胞顯示出的DNA損傷水平要比治療前的樣品高得多，即使這些治療并未直接損傷DNA。

   此外，研究人員使用全基因組測(cè)序來(lái)分析治療如何導(dǎo)致癌癥基因組加速進(jìn)化。第1作者Arcadi Cipponi博士說(shuō)：“我們的實(shí)驗(yàn)表明，接受針對(duì)性療法的癌細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷一種稱為應(yīng)激誘變的過(guò)程，與未接受抗癌藥的癌細(xì)胞相比，它們產(chǎn)生的隨機(jī)基因變異的發(fā)生率要高得多。”

   “這個(gè)過(guò)程也是古老的，因?yàn)榧?xì)菌等單細(xì)胞生物在環(huán)境中遇到壓力時(shí)會(huì)使用相同的過(guò)程進(jìn)行進(jìn)化。”

   癌癥的兩步抗藥策略

   為了查明人類癌細(xì)胞應(yīng)激誘變的機(jī)制，研究人員進(jìn)行了大規(guī)模篩選，比如讓癌細(xì)胞中的每個(gè)基因單獨(dú)沉默，尋找導(dǎo)致耐藥性的特定途徑。

   當(dāng)他們沉默MTOR的基因（一種壓力傳感器蛋白）時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞停止生長(zhǎng)，但是在進(jìn)行癌癥治療的情況下反常加速了進(jìn)化。

 “ MTOR是一種傳感蛋白，可以告訴正常細(xì)胞停止生長(zhǎng)，因?yàn)榄h(huán)境存在壓力。但是我們發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行癌癥治療的情況下，MTOR信號(hào)傳導(dǎo)使癌細(xì)胞能夠改變參與DNA修復(fù)和復(fù)制的基因的表達(dá)。例如，從復(fù)制DNA的高保真聚合酶轉(zhuǎn)變?yōu)槿菀壮鲥e(cuò)的聚合酶的生產(chǎn)，” Cipponi博士說(shuō)， “這導(dǎo)致了更多的遺傳變異，終加劇了對(duì)治療的耐藥性。” 向低保真DNA修復(fù)和復(fù)制的過(guò)渡是暫時(shí)的，一旦癌細(xì)胞獲得了對(duì)癌癥治療的抗性，它們就會(huì)重新激活高保真途徑。

 “基因組不穩(wěn)定性本身可能對(duì)細(xì)胞有害，這就是為什么我們的某些化學(xué)療法和治療性放射工作有副作用的原因。我們發(fā)現(xiàn)，一旦癌細(xì)胞對(duì)治療產(chǎn)生耐藥性，它們便會(huì)轉(zhuǎn)回高保真DNA聚合酶，確保細(xì)胞已經(jīng)發(fā)展出對(duì)治療的耐藥性，可以生存。” Cipponi博士解釋說(shuō)。

   癌癥治療新方法

   研究人員說(shuō)，將常規(guī)的靶向癌癥治療與靶向DNA修復(fù)機(jī)制的藥物相結(jié)合，可能會(huì)導(dǎo)致更有效的治療策略。

   研究人員在胰腺癌的小鼠模型中測(cè)試了這種藥物組合。與單獨(dú)使用palbociclib相比，通過(guò)將癌癥治療藥物palbociclib與可選擇性靶向DNA修復(fù)受損細(xì)胞的藥物rucaparib結(jié)合使用，它們可以在30天內(nèi)將癌癥生長(zhǎng)降低近60％。

 ”我們的發(fā)現(xiàn)開(kāi)辟了新的潛在策略，這些策略可以預(yù)防癌癥中由壓力引起的誘變，在已經(jīng)產(chǎn)生耐藥性的癌癥中更有效。” 

                 ------ 文章摘自 生物通 ------