前言：由于雜質(zhì)中某些污染物本身具有毒性，并且可能對藥物穩(wěn)定性和保 質(zhì)期造成負面影響或可能引發(fā)不必要的副作用，需要關注藥物成分 中是否存在雜質(zhì)。因此，必須對原材料（包括水（用于藥品生產(chǎn)）、 中間產(chǎn)物、活性藥物成分 (API)、賦形劑（穩(wěn)定劑、填料、粘合劑、 著色劑、香精、涂料））和最終劑型中的有機和無機（元素）雜質(zhì)進 行監(jiān)測和控制。此外，還必須監(jiān)測由生產(chǎn)工藝引入的雜質(zhì)，諸如生 產(chǎn)工藝設備中的催化劑殘留和污染物，并且必須評估包裝和容器封 閉系統(tǒng) (CCS) 造成污染的可能性。

美國藥典 (USP) 現(xiàn)已對用于評估藥品中無機雜質(zhì)的 方法進行了調(diào)整，使之與 ICH（人用藥品注冊技術 國際協(xié)調(diào)會議）Q3D 指南一致。通則 <232>（元素 雜質(zhì) — 限值）和 <233>（元素雜質(zhì) — 流程）中規(guī) 定了用于測量藥品中元素雜質(zhì)的限值和流程 [1,2]。 元素雜質(zhì)分析在任何藥物開發(fā)和生產(chǎn)過程中均發(fā)揮 著重要作用，并且現(xiàn)在醫(yī)藥機構必須證明，藥物中 雜質(zhì)元素的水平符合通則 <232> 和 ICH Q3D 中的規(guī) 定 [3]。根據(jù) USP/ICH 方法中的規(guī)定，表 1 列出了 口服制劑中 24 種元素的日允許接觸量 (PDE) 限值。

對于制藥材料中的元素雜質(zhì)分析，USP 通則 <233> 介紹了四種不同的樣品前處理方法： 1. 如果樣品為合適的液體形式，則使用未稀釋的 純樣品 2. 如果樣品可溶于水中，則在水溶液中稀釋 3. 如果樣品不溶于水中，則在合適的有機溶劑中 稀釋 4. 對于不可溶樣品使用密閉容器微波酸消解

所有樣品前處理方法均有各自的應用范圍和處理 量，但是由于操作簡單、樣品成分需求更少和高通 量，與密閉容器微波酸解相比，使用有機溶劑如二 甲基亞砜 (DMSO) 的方法要更為普遍。使用 Agilent 7800 ICP-MS 以及配套開發(fā)并優(yōu)化的方法進行分 析，在處理有機溶劑時表現(xiàn)出極性能，可得到 準確、精密的結果，表明這是一種用于分析藥物成 分中元素雜質(zhì)的可靠解決方案。

實驗部分 ：儀器 Agilent 7800 ICP-MS 設置有 Micromist 霧化器、珀 爾帖冷卻的石英霧化室、炬管（1.5 mm 進樣器）、 鉑錐、三卡頭灰色/灰色管線，并在可選氣體中加 入了氬氣-氧氣混合氣體，以防止鉑錐上發(fā)生碳沉 積。進樣方面則采用了 Agilent SPS 4 自動進樣器， 并通過樣品輸送蠕動泵在線添加內(nèi)標。 7800 的樣品引入系統(tǒng)包括：低脈動、高精度、10 滾 軸蠕動泵，高效的低流速 Micromist 霧化器以及珀爾 帖冷卻的霧化室，可控溫度范圍為 -5 °C 至 +20 °C。 含水溶劑和有機溶劑均可使用這種 Scott 型雙通道 霧化室處理。在本次研究中，樣品溶于熔點為 19 °C 的 DMSO 中。因此，霧化室被設置在 17 °C 以防止 樣品在霧化過程中固化。7800 中的第四代 ORS4 碰 撞/反應池可在所有模式下完成反應池氣體的快速切換并有效地去除干擾，并且結合了久經(jīng)考驗的 高性能雙曲面四極桿，以及具有 10 個數(shù)量級線 性動態(tài)范圍的新一代同步雙模式離散打拿級檢 測器。

Agilent ICP-MS MassHunter 軟件便于設置和操作， 并且其中的預設方法為 USP/ICH 通則提供了簡單 操作范例。儀器的操作條件見表 2。

樣品和標樣前處理 用 DMSO（二甲基亞砜）稀釋 NIST 可溯源標樣， 制備校準標樣。每種活性藥物成分 (API) 樣品準確 稱量 100 mg，放入裝有 5 mL DMSO 的 50 mL Falcon 管中。然后對這些管進行 15 min 的超聲處理，使 樣品*溶解并用 DMSO 定容至 50 mL。制備樣 品以及未加標溶液。同時制備加標樣品。在線添 加內(nèi)標。圖 1 所示為用于樣品前處理和分析的流 程圖。

結果與討論 校準 所有藥品的風險評估中均須包括 1 類（Cd、Pb、 As 和 Hg）和 2B 類（Co、V 和 Ni）USP/ICH 分析 物評估。在 Agilent 7800 上測量的 DMSO 中 As、 Hg、Cd 和 Pb 的校準曲線圖參見圖 2。

結論 經(jīng)證實，Agilent 7800 ICP-MS 及其配套的有機溶 劑制備方法是符合 ICH Q3D 以及 USP 通則 <232> 和 <233> 藥物成分中元素雜質(zhì)測定的理想之選。 對于所有受監(jiān)管的元素，7800 在靈敏度、穩(wěn)定 性、可靠性、回收率和檢測限方面均得到良好的 結果。本方法的主要優(yōu)勢在于無需使用耗時的酸 消解方法，從而實現(xiàn)更高樣品通量并提高分析 效率。