背景介紹

為了盡量減少或防止藥品生產(chǎn)設(shè)備中產(chǎn)品與產(chǎn)品之間的交叉污染，生產(chǎn)方有義務(wù)根據(jù)藥品操作規(guī)程建立合規(guī)的清潔流程。根據(jù)ICH Q7《活性藥物成分良好制造規(guī)范指南》，這些清潔程序的有效性應(yīng)定期通過(guò)使用分析測(cè)量技術(shù)進(jìn)行證明。這意味著，在成功清洗后，必須通過(guò)一種具有代表性的及經(jīng)驗(yàn)證的取樣和分析方法，對(duì)活性藥物成分（API）、添加劑、洗滌劑及其分解和反應(yīng)產(chǎn)物的殘留物進(jìn)行檢查。

清潔驗(yàn)證可以使用物質(zhì)特異性技術(shù)（HPLC，GC等）以及非物質(zhì)特異性技術(shù)（總量參數(shù)TOC或TN）進(jìn)行檢測(cè)，其他指標(biāo)還包括電導(dǎo)率、pH值和表面張力。由于每一種上述所列可能的污染物通常都存在有機(jī)物，并可以通過(guò)總有機(jī)碳追蹤。因此，TOC已經(jīng)被FDA選擇并推薦為清潔驗(yàn)證中的一種非物質(zhì)特異性篩選參數(shù)。

此外，在質(zhì)量控制中，TOC測(cè)定是注射用水（WFI）和AP（制藥用水凈化水）的一個(gè)強(qiáng)制性參數(shù)。根據(jù)Pharm. Eur. 2.2.44和USP <643>，TOC測(cè)定也被發(fā)現(xiàn)是一種良好的具有超低檢測(cè)限低于50ppb的藥典方法。

清潔驗(yàn)證限值和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)需要根據(jù)PDA第29號(hào)和第49號(hào)技術(shù)報(bào)告中列出的不同方法計(jì)算，例如，根據(jù)藥物活性劑量或毒性確定可接受的殘留水平（ARL）。

在清潔驗(yàn)證過(guò)程中，遵循兩種方法（最終沖洗法和擦拭法），以證明生產(chǎn)設(shè)備的清潔度。最終沖洗或擦拭提取程序的特殊優(yōu)勢(shì)在于，可以更容易地建立兩種取樣方法，減少誤差影響，并且可以使用標(biāo)準(zhǔn)的TOC分析儀采用經(jīng)典的方法設(shè)置和質(zhì)量保證來(lái)檢查處理后的TOC樣品。

材料和方法

樣品和試劑

根據(jù)美國(guó)藥典或歐洲藥典的TOC測(cè)試指南制備和分析兩份客戶提供的沖洗樣品和兩份擦拭取樣的樣品。

樣品制備和測(cè)試

最終沖洗法，在清洗程序最終沖洗后再次清洗生產(chǎn)設(shè)備，以將任何潛在的有機(jī)表面污染轉(zhuǎn)移到該沖洗水中，使其用于TOC測(cè)量。

擦拭法（圖1a、1b），通過(guò)棉花或聚合物纖維擦拭棉簽，按規(guī)定步驟對(duì)先前定義的風(fēng)險(xiǎn)位置（如凹口、焊縫和障礙物）進(jìn)行取樣。取樣前和取樣過(guò)程中，用超純水濕潤(rùn)并沖洗擦拭材料。通常使用模板（通常約100 cm2）限制的取樣區(qū)域橫向逐層擦拭。然后，用超純水加滿至固定體積，例如40 ml，采用震蕩或超聲波洗脫/提取擦拭棉簽，隨后測(cè)量TOC含量。

圖1a-b： 擦拭取樣示例

另一個(gè)特殊的程序是使用無(wú)機(jī)纖維棉簽（如石英棉）擦拭設(shè)備表面進(jìn)行取樣，此法針對(duì)*不溶于水的污染物的取樣。隨后采用高溫氧化直接燃燒法測(cè)定棉簽材料上的TOC量。但是，在此程序中，必須考慮各種因素，例如TOC空白值需始終較低、擦拭材料的可用性、取樣過(guò)程中纖維材料的損失，甚至擦拭過(guò)程中的表面磨損等情況。

最終沖洗法收集的為最后沖洗的純水樣品。擦拭法的樣品很容易在40毫升小瓶中用純水提取。

樣品小瓶可直接放在自動(dòng)進(jìn)樣器上，而不需要將樣品再轉(zhuǎn)移到其他小瓶中。作為NPOC樣品制備的一部分，自動(dòng)酸化使樣品pH<2，載氣自動(dòng)從酸化樣品中去除TIC。下面的儀器部分有更多的方法參數(shù)。形成的二氧化碳?xì)怏w通過(guò)載氣傳輸?shù)?/span>高聚焦NDIR檢測(cè)器中進(jìn)行定量。

校正曲線

multi N/C pharma系列TOC分析儀采用NPOC法，通過(guò)100 mg/L C的蔗糖儲(chǔ)備溶液制備的校正溶液，繪制0.1到20 mg/L范圍的校正曲線。校正曲線如圖2所示。

multi N/C pharma系列所有的三個(gè)TOC分析儀型號(hào)，在整個(gè)校正范圍內(nèi)（從0.1到20 mg/L）線性都非常出色。

TOC分析的所有制藥TOC分析儀為multi N/C pharma UV、multi N/C pharma HT和multi N/C 3100 pharma。

結(jié)果

按照上文進(jìn)行繪制校正曲線并設(shè)置分析序列依次測(cè)試4個(gè)樣品，不同的QC標(biāo)準(zhǔn)和超純水。分析結(jié)果在表2中。

表2：結(jié)果

圖2  擦拭提取樣品1TOC峰型圖

結(jié)論

結(jié)果表明，multi N/C pharma系列TOC分析儀為清潔驗(yàn)證提供了非常優(yōu)異的分析性能。除了高樣品通量外，還可以測(cè)定極低含量的TOC樣品，高精度和高準(zhǔn)確度。如樣品序列中出現(xiàn)高污染的情況，儀器不會(huì)有交叉污染和記憶效應(yīng)。由于其可靠高效的氧化系統(tǒng)和高聚焦NDIR檢測(cè)器的特殊設(shè)計(jì)，multi N/C pharma系列允許在非常寬的線性范圍內(nèi)可靠的進(jìn)行TOC測(cè)定。幫助您很好地應(yīng)對(duì)清潔驗(yàn)證和制藥行業(yè)TOC測(cè)試的各項(xiàng)挑戰(zhàn)。