脂質(zhì)體：定義和結(jié)構(gòu)

脂質(zhì)體是同心自組裝脂質(zhì)雙層的球形囊泡。脂質(zhì)體可作為車輛管理的藥品或營養(yǎng)成分。脂質(zhì)體通常由生物相容性和可生物降解的脂質(zhì)賦形劑組成，例如鞘磷脂、磷脂酰膽堿、甘油磷脂和膽固醇，但也可能包括其他脂質(zhì)賦形劑，只要它們與脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)相容。膽固醇，另一種藥物添加劑，可以增加脂質(zhì)體的穩(wěn)定性并防止雙層泄漏，因為它的羥基可以與磷脂雙層的極性頭相互作用。

根據(jù)脂質(zhì)雙層的結(jié)構(gòu)和囊泡的大小，脂質(zhì)體通常分為大單層囊泡（LUV）、小單層囊泡（SUV）、多層囊泡（MLV）和多囊泡（MVV）。

用于藥物遞送的脂質(zhì)體

自 1964 年 Bangham 和 Horne 發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體以來，磷脂在制藥和生物技術(shù)行業(yè)中用作關(guān)鍵賦形劑/藥物添加劑或活性藥物成分 (API) 是一個不斷擴大的領(lǐng)域。脂質(zhì)體作為藥物遞送載體的潛力已經(jīng)通過多種給藥途徑進(jìn)行了廣泛的探索，例如腸胃外、口服、肺、鼻、眼和經(jīng)皮。1974 年，兩性霉素 B 的一種制劑AmBisome ®成為第一個獲得許可的注射脂質(zhì)體產(chǎn)品。

磷脂由一種或多種脂肪酸（氫和碳分子的長鏈）組成，它們與甘油“頭部”相連。

由于其藥物活性增強功能，磷脂作為 API 或高度受控的藥物關(guān)鍵賦形劑受到嚴(yán)格的質(zhì)量規(guī)范監(jiān)管。磷脂分子，尤其是磷脂酰膽堿 (PC)，已被充分證明具有藥物優(yōu)勢，包括增加溶解度、防止降解、延長循環(huán)時間和被動/主動靶向遞送。

然而，原始的腸胃外脂質(zhì)體有一個嚴(yán)重的缺點：它們總是很快從血液中清除并最終進(jìn)入網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES，例如肝、脾和肺）的器官和組織中。通過血漿調(diào)理作用和隨后的循環(huán)隔離發(fā)生清除。通過聚乙二醇化，一種用長鏈聚乙二醇 (PEG) 包被的過程，脂質(zhì)體被一層親水性包衣所掩蓋，以逃避 RES 的清除，并在體內(nèi)實現(xiàn)長期循環(huán)。Doxil ®是一種聚乙二醇化脂質(zhì)體多柔比星產(chǎn)品，其成功上市代表了腸胃外脂質(zhì)體開發(fā)的一個里程碑。

衍生磷脂產(chǎn)品

CordenPharma 的專業(yè)脂質(zhì)制造商已經(jīng)掌握了從數(shù)克到數(shù)千克規(guī)模的復(fù)雜磷脂衍生物的化學(xué)全合成，并以其合同脂質(zhì)和磷脂分子制造專業(yè)知識而聞名。我們的大規(guī)模專有 cGMP 制造工藝從 (S)-1,2-異亞丙基甘油 ((S)-IPG) 開始，并擴展到一系列優(yōu)化和*可擴展的轉(zhuǎn)化，從而產(chǎn)生廣泛的磷脂示例，例如，但不限于：

可電離脂質(zhì)和脂質(zhì)納米顆粒：像 C12-200 這樣的倡議允許降低劑量

已經(jīng)付出了巨大的努力來發(fā)現(xiàn)和開發(fā)可以引導(dǎo)小干擾 siRNA 通過保護靶細(xì)胞內(nèi)部的許多屏障的載體。需要提高遞送效率才能發(fā)揮 RNA 干擾療法的*泛潛力。通過組合合成和篩選不同類別的材料，確定了一種配方，可以在低于 0.01 mg∕kg 的劑量下在小鼠中實現(xiàn) siRNA 指導(dǎo)的肝臟基因沉默。這種配方的潛力在非人類靈長類動物中得到了進(jìn)一步驗證，在低至 0.03 mg∕kg 的劑量下觀察到臨床相關(guān)基因轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的高水平敲低。

對不同尾部和胺基團的篩選進(jìn)行了評估，報告了有趣的結(jié)構(gòu)活性結(jié)果。關(guān)于尾長，大多數(shù)表現(xiàn)結(jié)構(gòu)都擁有由 14 個碳組成的尾長。此外，沒有長度小于 12 個碳的尾部化合物介導(dǎo)的沉默大于 30%。

關(guān)于胺頭基，叔胺存在于表現(xiàn)最佳的化合物中。使用前 3 種脂質(zhì)，將 siRNA 體內(nèi)遞送至小鼠的肝細(xì)胞并獲得劑量依賴性基因沉默。與 LNP01 相比，特別是一種化合物 C12-200 表現(xiàn)出超過兩個數(shù)量級的效力。

我們?yōu)镃12?200開發(fā)了一種制造工藝，現(xiàn)在可供尋求在 LNP 和 IP 游離脂質(zhì)載體方面取得突破的潛在客戶進(jìn)行評估。C12?200 具有高純度和足夠穩(wěn)健的工藝，可用于 GMP 活動。

有多種適合研究和發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)成衍生磷脂可供選擇，有方便的 1 g 和 10 g 包裝（請參閱我們的脂質(zhì)列表了解更多詳情）。

CordenPharma 具有額外的能力，可以沿著價值鏈提供復(fù)雜碳水化合物的開發(fā)和制造，范圍從臨床活動到工藝開發(fā)、放大和 GMP 制造，適用于廣泛的應(yīng)用。