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公眾號(hào)：chem17
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影響因子IF 15.881 《ACS Nano》
研究背景
腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）是腫瘤中豐富的免疫細(xì)胞群，主要有兩種極化狀態(tài)，即促瘤M2型和抑瘤M1型。大量研究表明，TAM有利于M2型腫瘤的發(fā)展，M2型腫瘤通過分泌表皮生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶和免疫抑制因子加速腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。但巨噬細(xì)胞具有高度可塑性，M2 TAM與M1對(duì)應(yīng)物的復(fù)極已成為最有希望的抗腫瘤策略之一。目前的研究結(jié)果表明，在常氧條件下，通過抑制磷脂酰肌醇3-激酶γ（PI3Kγ）、激活核因子κB（NF-κB）或使用microRNA可將M2巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)為M1。然而，上述方法未能解決由于療效、安全性和臨床應(yīng)用的不平衡而導(dǎo)致的抗腫瘤治療受到的主要限制。據(jù)報(bào)道，M2 TAM在腫瘤缺氧區(qū)更為普遍。然而，對(duì)缺氧條件下巨噬細(xì)胞生物重編程的研究非常不足，現(xiàn)有策略的治療效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。因此，如何有效調(diào)節(jié)缺氧條件下巨噬細(xì)胞的分化已成為一個(gè)復(fù)雜問題。 M2-TAMs的復(fù)極化能夠有效地提高PD-1受體阻滯劑的療效。改變細(xì)胞的代謝可能是調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞分化的良好靶點(diǎn)。進(jìn)一步挖掘發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)IRE1-XBP1通路與細(xì)胞代謝密切相關(guān)。活性氧在M2型巨噬細(xì)胞的建立中起著重要作用。同時(shí)，抑制ROS可有效降低巨噬細(xì)胞精氨酸酶-1（Arg1）水平，增加IL-12水平，最終延緩腫瘤生長。
圖片來自網(wǎng)絡(luò)
鑒于IRE1-XBP1通路負(fù)責(zé)減少細(xì)胞糖酵解和增加脂肪酸氧化（FAO），我們假設(shè)其抑制可逆轉(zhuǎn)這些現(xiàn)象，并結(jié)合氧化應(yīng)激的控制可實(shí)現(xiàn)M2巨噬細(xì)胞復(fù)極的代謝調(diào)節(jié)。我們的策略旨在激發(fā)富含TAM的缺氧腫瘤對(duì)抗PD-1免疫治療的反應(yīng)。在本研究中，我們構(gòu)建了含有KIRA673的納米乳液?75（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑）和α-生育酚（氧化應(yīng)激抑制劑），制備的α-T-K即使在缺氧條件下也能有效地重新編程M2巨噬菌體，抑制4T1乳腺癌的生長，并有效地?cái)U(kuò)大PD-1抗體（aPD1）對(duì)LLC肺癌的治療效果。
實(shí)驗(yàn)一共分為6個(gè)部分：：
1. 納米乳液的制備和特性。 2. 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激的雙重抑制
3. 納米乳劑改變了巨噬細(xì)胞糖酵解和FAO之間的代謝偏好。
4. M2-TAMs的表型轉(zhuǎn)化有效地延緩了腫瘤的生長。
5. 選擇富含巨噬細(xì)胞的小鼠Lewis肺癌作為進(jìn)一步研究的腫瘤模型。
6. M2 TAM的復(fù)極化顯著增強(qiáng)了對(duì)腫瘤抗PD-1免疫治療的療效。
1. 納米乳液的制備和特性。 2. 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激的雙重抑制
3. 納米乳劑改變了巨噬細(xì)胞糖酵解和FAO之間的代謝偏好。
4. M2-TAMs的表型轉(zhuǎn)化有效地延緩了腫瘤的生長。
5. 選擇富含巨噬細(xì)胞的小鼠Lewis肺癌作為進(jìn)一步研究的腫瘤模型。
6. M2 TAM的復(fù)極化顯著增強(qiáng)了對(duì)腫瘤抗PD-1免疫治療的療效。
實(shí)驗(yàn)結(jié)論
在本研究中，同時(shí)使用IRE1-XBP1和ROS抑制劑。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激的雙重抑制通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞從FAO向糖酵解的代謝轉(zhuǎn)變，成功地控制了M2 TAM的復(fù)極。構(gòu)建的α-T-K不僅延緩了腫瘤的惡化，而且大大提高了PD-1抗體的治療效果。最重要的是該研究將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與巨噬細(xì)胞極化緊密聯(lián)系在一起，為缺氧條件下M2 TAM的有效重編程提供了有效途徑。設(shè)計(jì)的納米乳劑具有材料簡單、價(jià)格低廉、制備工藝簡單、儲(chǔ)存穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)，具有巨大的臨床轉(zhuǎn)化和應(yīng)用潛力。該研究將為臨床抗PD-1免疫治療的增敏提供有價(jià)值的參考。
文章中使用Absin產(chǎn)品
| 貨號(hào) | 名稱 |
| abs520002 | Mouse IL-2 ELISA Kit |
| abs520004 | Mouse IL-6 ELISA Kit |
| abs520008 | Mouse VEGF ELISA Kit |
| abs520013 | Mouse CXCL10/IP-10/CRG-2 ELISA Kit |
文中ELISA圖片
ELISA檢測腫瘤細(xì)胞因子水平
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